[发明专利]药物Lesinurad轴手性对映体

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的轴手性对映体，特别涉及R构型对映体、及其在制备药物中的用途，该药物可用于治疗或者预防组织尿酸水平异常的病状、尤其是高尿酸血症和痛风。

背景技术

尿酸是黄嘌呤氧化的产物。尿酸代谢水平异常会导致许多病症，包括痛风、高尿酸血症、红细胞增多症、髓样化生、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症、凯利-塞米勒综合症、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病等。近年来，由于人们现代生活习惯的改变，诸如痛风、高尿酸血症的患病率逐年上升。目前全球痛风患者高达2000多万。流行病学研究表明，美国成年人患病率为3.9％，全美有约830万痛风患者。在中国，成人高尿酸血症的患病率为8.4％，高于女性的7.0％；城市居民明显高于农村居民，高达14.9％。痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关(主要病因)。高尿酸血症不仅是痛风的直接诱因，还与代谢综合征、II型糖尿病、高血压、慢性肾病等密切相关。

目前，用于抗高尿酸血症的药物主要有3大类：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸氧化酶和尿酸盐转运蛋白1(URAT1)抑制剂。

黄嘌呤氧化酶抑制剂是以黄嘌呤氧化酶作为靶点，通过抑制其作用减少尿酸而有效降低血尿酸水平，其代表药物为托匹司他、别嘌呤醇及非布索坦等。

尿酸氧化酶是一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多数哺乳动物体内，但不存在人类体内。尿囊素是一种惰性和水溶性嘌呤代谢物，易于排泄，主要经肾脏排泄。由于人体内缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳动物那样迅速氧化消除尿酸。因而，通过引入外源性尿酸氧化酶可降低人体内的血尿酸水平。研究显示，尿酸氧化酶能够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者，代表药物有拉布立酶、培戈洛酶等。

URAT1是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1基因突变将导致低尿酸血症，而URAT1基因敲除小鼠也表现出尿酸排除增加和低尿酸血症，提示URAT1是肾脏尿酸代谢的重要转运蛋白。URAT1抑制剂通过抑制肾脏URAT1对尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸水平的效果显著，代表药物为苯溴马隆及丙磺舒。

ArdeaBiosciences公司研发一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所示，化学名：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。

2012年阿斯利康公司耗巨资12.6亿美元收购ArdeaBiosciences公司获得了该药。并开展了lesinurad200mg或者400mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高尿酸血症的临床试验。2015年第4季度，美国FDA关节炎专家委员会(AAC)以10：4的投票推荐FDA批准lesinurad200mg片与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。研究人员指出，lesinurad400mg加别嘌醇对照组中，肾相关的不良事件和肾结石的发病率较高，这也许可以解释阿斯利康公司决定把200mg剂量提交批准的原因，但是200mg对于别嘌醇对照组的附加效应并不显著。通过对超过500例健康人和痛风患者的研究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸。因此高剂量的治疗效果和高剂量导致的肾毒性是一对难以调和的矛盾。

目前针对这种高尿酸血症和痛风疾病的治疗药物的开发非常迟缓，难以开发出提高治疗有效性的化合物，各大医药公司在这一方向上均没有很大的进展。

发明内容

发明人惊奇地发现，lesinurad分子中含有手性轴中心，因此存在下述两种不同的空间构型，其空间构型不可叠加，从而使lesinurad分子存在光学异构体。