[发明专利]一种抗心衰药LCZ696的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种抗心衰药LCZ696的制备方法。

背景技术

LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压抗心衰药物，该药主要含有诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物沙库比曲(Sacubitril；AHU-377)等两种组份，其中沙库比曲可阻断威胁负责降低血压的两种多肽的作用机制，该药于2015年7月7日获得美国FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭(heartfailure)患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩尔量配比在氢氧化钠水溶液和有机溶剂的混合溶剂中进行共结晶得到，LCZ696组成为Diovan：Sacubitril：Na：H₂O＝1：1：3：2.5(摩尔比)，其化学式如下式I所示。

沙库比曲作为LCZ696的重要组分受到广泛关注，沙库比曲的化学名称为：4-{[(2S,4R)-1-(4-Biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoicacid，中文名：4-{[(2S,4R)-1-(4-联苯基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代丁酸，其化学结构式如式II所示：

目前，沙库比曲的合成方法报道较多，比如专利WO2008083967、WO2008031567、WO2008031567、WO2010034236、WO2014032627等等。尽管沙库比曲的合成方法相对成熟，然而由于受到本身分子结构中长链烷基的影响，在大生产过程中沙库比曲粗品都是无色粘稠液体，从而造成沙库比曲不易提纯，质量不易控制的困难。

另一方面，在诺华的专利WO2007056546报道的LCZ696的生产工艺中将沙库比曲粗品先与氢氧化钠反应形成钠盐，然后钠盐再与氯化钙交换为钙盐后形成固体分离，所得固体用稀盐酸重新游离后，经萃取，浓缩工序重新获得游离酸，而后将沙库比曲游离酸与缬沙坦溶解在有机溶剂中，所得混合物与氢氧化钠水溶液成盐共结晶得到LCZ696。整条生产工艺需进行反复游离，离子交换，导致生产工艺流程较为繁琐，钙离子残留也不易控制。

此外，在诺华公司的专利WO03059345，WO2006086456，WO2007045663中公开了沙库比曲的三乙醇胺盐和缓血酸胺盐，这些专利中公开的沙库比曲的有机胺盐直接用于与缬沙坦形成药物组合制剂，并没有用这些有机胺盐与缬沙坦和氢氧化钠反应后共结晶制备LCZ696。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种抗心衰药LCZ696的制备方法。本发明的制备方法工艺简单，省去现有的生产工艺中的钠盐到钙盐的离子交换和盐酸游离的工序，且不存在钙离子残留，有效提高生产效率。

本发明提供了一种LCZ696的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在氢氧化钠水溶液的作用下，沙库比曲二环己胺盐与缬沙坦反应，即可；

其中，所述的有机溶剂可以是本领域常规使用的各种有机溶剂，较佳地为乙酸异丙酯与丙酮的混合溶剂或乙酸异丙酯与乙腈的混合溶剂或乙腈。

其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与缬沙坦的摩尔比优选为1:0.95～1.10，更优选的是1:1.05。

其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与氢氧化钠的摩尔比优选为1:2.95-3.10，更优选的是1:3.05。

其中，所述的氢氧化钠水溶液的质量百分比浓度优选为30％～40％。

其中，所述的制备方法优选包括下述步骤：将沙库比曲二环己胺盐溶于有机溶剂中，升温溶清后加入缬沙坦，然后滴加氢氧化钠水溶液，析晶即可。

其中，所述的升温溶清的温度优选为50～65℃。

其中，在滴加氢氧化钠水溶液之后、析晶之前，当所述的有机溶剂为乙酸异丙酯与丙酮的混合溶剂或乙酸异丙酯与乙腈的混合溶剂时，优选操作步骤(i)：滴加乙酸异丙酯，减压蒸馏；重复操作步骤(i)2～3次；更优选操作步骤(ii)：在40±3℃温度范围内，滴加乙酸异丙酯，于40±3℃保温，在35±5℃温度范围内减压蒸馏；重复操作步骤(ii)2～3次。

其中，在滴加氢氧化钠水溶液之后、析晶之前，当所述的有机溶剂为乙腈时，优选在50～55℃保温。

所述的于40±3℃保温的时间优选为0.5～1小时。