[发明专利]一种盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷剂药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

过敏性鼻炎，也称变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是指特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病，临床出现打喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒等，可伴有眼痒、结膜充血等眼部症状，体征常见鼻黏膜苍白、水肿、鼻腔水样分泌物，根据患者症状严重程度，以及是否影响生活质量(包括睡眠、日常生活、工作和学习)，将AR分为轻度和中重度。AR发病率居高不下，特别是在城市或发达国家发病率较高，考虑与居住环境过于清洁和外部生活环境日益污染有关。

近年来，丙酸氟替卡松喷雾剂及盐酸氮卓斯汀喷鼻剂被广泛应用于治疗AR。

美国FDA于2012年批准了Meda公司Dymista(盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)喷鼻剂用于治疗≥12岁的季节性过敏性鼻炎(SAR)。

氮卓斯汀，临床上常用其盐酸盐(azelastine hydrochloride)，分子式C₂₂H₂₄ClN₃O·HCl，分子量：418.36，CAS登记号：79307-93-0，其中文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪酮单盐酸盐，英文化学名称为：(±)-1-(2H)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-phthalazinone,monohydrochloride，化学结构为：

盐酸氮卓斯汀是一种新结构的2,3-二氮杂萘酮即酞嗪酮的衍生物，是一种长效抗过敏化合物，具有H1受体拮抗剂特点，具有抗过敏、止喘和抗组胺特性。该药物由德国Asta-Werke AG公司和日本卫材公司研制开发，上市以来受到广泛重视。目前该产品在美、德、英、日、法以及我国均有生产，并已收入多国药典，该药上市大大改变了治疗过敏性鼻炎和哮喘病用药的结构。该产品在临床上广泛用于治疗过敏性鼻炎和皮肤瘙痒及哮喘，此外，近年国外用其治疗变应性皮肤瘙痒、湿疹及各种皮炎也取得了很好的疗效，具有巨大的市场容量、广阔的市场前景和强劲的市场竞争力。

丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，CAS：80474-14-2)是一种强效局部作用糖皮质类固醇激素制剂，白色晶体，不溶于水，易溶于DMSO、DMF，其分子结构式如下：

丙酸氟替卡松由葛兰素史克(GSK)公司于1990年开发上市，最早上市的制剂为0.05％外用乳膏(克延肤，CUTIVATE)，0.05％的洗液以及0.005％的外用软膏制剂。随后，FDA于1994年10月批准了丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，于2000年5月批准了“复方氟替卡松+沙美特罗”的干粉吸入剂(Advair Diskus)和气雾吸入剂(Advair HFA)，以 及单方丙酸氟替卡松的干粉吸入剂(Flovent Diskus)。2007年4月29日，美国FDA批准了GSK公司开发的每日用药1次的丙酸氟替卡松(fluticasone furoate，Ver-amyst)鼻喷雾剂，用于季节性和常年型过敏性鼻炎的治疗。

氟替卡松外用乳膏和洗液用于皮炎、湿疹、银屑病、白癜风、斑秃。鼻喷雾剂用于季节型过敏性鼻炎和常年型过敏性鼻炎以及非过敏性鼻炎的治疗，干粉吸入剂和气雾吸入剂用于成人以及儿童哮喘的治疗。

丙酸氟替卡松虽然是雄甾烷类化合物，但是它对糖皮质激素受体具有高度的选择性而且其雄激素活性可以忽略。同时，丙酸氟替卡松具有高亲脂性，其半衰期长达8～12小时，属于长效糖皮质激素抗炎药物。丙酸氟替卡松经系统吸收的倾向很小，且代谢物对甾体受体不具有活性。

鼻腔给药作为一种新的给药途径，是近三十年来药剂学研究的热点之一。鼻腔给药具有以下特点：鼻腔粘膜薄，粘膜下血管丰富，药物吸收迅速；药物直接进入体循环，避免胃肠道破坏和肝脏首过代谢作用，可大大提高生物利用度；用药方法简单，患者可自行完成给药。