[发明专利]一类倍半萜类抗溃疡药物，制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及倍半萜衍生物类抗胃癌药物的合成方法、结构鉴定及其H⁺/K⁺-ATP酶抑制活性，可作为抑酸药物用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡等相关疾病。

背景技术

胃溃疡是一种常见病、多发病、呈世界性分布，我国的发病率约占人口的10％以上。目前认为粘膜攻击性因素与防御性因素失衡是消化性溃疡的发病基础，胃酸已被确认为消化性溃疡的最主要致病因素之一。减少胃酸分泌已成为最常用的促进溃疡愈合的手段于皆平.胃部疾病的诊断和治疗[M].北京:人民卫生出版社.2004,14-35.。

胃壁细胞的主要功能是分泌HCl使胃腔酸化，它是通过壁细胞顶部分泌小管膜上的质子泵(即H⁺/K⁺-ATP酶)的质子转运而实现的。H⁺/K⁺-ATP酶定位于胃粘膜壁细胞(parietallell)上，属于第二类质子泵，它通过自身的磷酸化(E1→E2)与去磷酸化(E2→E1)完成的H⁺/K⁺电中性跨膜离子转运，不断将壁细胞内的质子运输到膜外行使泌酸的功能，因此抑制H⁺/K⁺-ATP酶，可发挥强大的抑制胃液分泌作用。H⁺/K⁺-ATP酶是涉及胃酸分泌的一种重要的蛋白酶，也是调控胃酸分泌环节中的关键步骤和最后环节。由于质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后步骤，因此它也是最强的抑酸药。从1988年第一个质子泵抑制剂“奥美拉唑”上市以来，质子泵抑制剂已成为治疗胃酸分泌相关疾病的主要药物，以“质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素”的“三联疗法”已成为中国消化性溃疡病治疗的常规疗法。以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中质子泵(H⁺/K⁺-ATP酶)的活性，从而显著抑制因各种刺激导致的胃酸分泌，缓解并治疗消化性溃疡。

在胃溃疡的西医治疗中，采用化学药物的治愈率高，但停药后复发率也较高，往往溃疡愈合越快，停药后复发率越高。西米替丁正规治疗疗程结束后，溃疡于半年内复发率达30-50％，有报道甚至高60～90％。临床常用的抗溃疡药物如组胺受体拮抗剂，H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，虽然疗效好，但因不良反应严重而停止治疗的病例也常有发生。而中药治疗不仅控制症状较理想，药后病情较易稳定，而且复发率较低，后遗症较少。邓天魁,汪一平,李春等.消化性泼疡的药物治疗进展[J].医药导报.2005,24(6):513.。同类研究表明，一些天然来源的萜类化合物也对胃粘膜细胞具有较好的保护作用，其作用机制可能与分子中的α,β-不饱和羰基有关。例如，从植物FabianaimbricataR.中分离的三萜类化合物oleanolicacid【Tundis,R.；Loizzo,M.R.；Bonesi,M.；Menichini,F.；Conforti,F.；Statti,G.；Menichini,F.Naturalproductsasgastroprotectiveandantiulceragents:recentdevelopments[J].Natu.Prod.Commun.2008,3,2129-2144.】，从Araucariaaraucana.中分离的二萜类化合物Imbricatolicacid和15-Hydroxyimbricatolal，从ArtemisiadouglasianaBesser中得到的内酯型倍半萜Dehydroleucodine【Favier,L.S.；Maria,A.O.M.；Wendel,G.H.；Borkowski,E.J.；Giordano,O.S.；Pelzer,L.；Tonn,C.E.Anti-ulcerogenicactivityofxanthanolidesesquiterpenesfromXanthiumcavanillesiiinrats[J].J.Ethnopharm.2005,100,260-267.】、从XanthiumcavanillesiiSchouw中分离得到的黄原胶内酯型倍半萜Xanthatin【Penissi,A.B.；Vera,M.E.；Mariani,M.L.；Rudolph,M.I.；Cenal,J.P.；Rosas,J.C.；Fogal,T.H.；Tonn,C.E.；Favier,L.S.；Giordano,O.S.；Piezzi,R.S.Novelanti-ulcerα,β-unsaturatedlactonesinhibitcompound48/80-inducedmastcelldegranulation[J].Eur.J.Pharm.2009,612,122-130.】等都对肠胃粘膜细胞都具有较好的保护作用。