[发明专利]萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌丝氨酸∕苏氨酸蛋白激酶抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶G抑制剂中的应用。

背景技术

结核病仍然是世界上最致命的传染性疾病之一。在2013年，估计有900万人染上结核病，并有150万人死亡。每年新发病例高达800万，另一方面，在近40年来都没有新的抗结核病药物上市，严重影响结核病的治疗，所以抗结核药物的研发就变得愈发重要。

全球结核病控制当今面临着重大挑战。尤其是出现的结核分枝杆菌和艾滋病毒的合并感染(结核/艾滋病毒)以及在所有区域出现的耐多药和广泛耐药结核病，使疾病控制活动更趋复杂、更为艰巨。

结核分枝杆菌丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶G(PKnG)是结核分枝杆菌在感染宿主细胞后，分泌到宿主细胞内的毒力蛋白，能够干扰吞噬体的成熟以及与溶酶体的转运融合，防止MTB被溶酶体降解[Science,2004,304,1800(2004)]。因此，PknG对于MTB在宿主细胞内的“持留”状态发挥着重要的作用。以PKnG为靶点进行抗结核药物的筛选，对于研制出能控制多重耐药性结核杆菌和根除休眠菌的强力低毒抗结核药物非常关键。

发明内容

本发明的目的是提供萘茜衍生物在制备结核分枝杆菌丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶G抑制剂中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

本发明经过大量实验，发现萘茜衍生物能用于制备结核分枝杆菌丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶G抑制剂。

上述萘茜衍生物是指申请号为201410359129.1，公开号为CN104744226的中国发明专利所记载的。

所述萘茜衍生物的通式如(Ⅰ)，

其中，

R₁选自H、O、C₁～C₅烷基或无基团；

R₂选自H、O、C₁～C₅烷基或无基团；

R₃选自羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷基、SCN基或卤素；

R₄选自羟基、C₁～C₅烷氧基、C₁～C₅烷基、SCN基或卤素；

当R₁选自O时或R₂选自O时，R₁和R₂为同一基团，在连接R₃的碳原子与连接R₄的碳原子之间形成环氧基；

当R₁选自无基团时或R₂选自无基团时，R₁和R₂同时为无基团，在连接R₃的碳原子与连接R₄的碳原子之间形成双键。

具体实施方式

以下结合实施实施例进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

本发明实施例中标号对应的萘茜衍生物的结构如下所示：

实施例1：萘茜衍生物的制备

化合物4a的合成：在25mL圆底烧瓶中加入200mg(1.05mmol,1equiv)萘茜，异戊二烯(5.25mmol，5equiv)，8mL冰醋酸，80℃油浴下回流反应20h，冷却，减压蒸馏除去溶剂，粗产品溶解在5mlNaOH(2M)溶液中，室温搅拌20min，冰水浴下调节pH至6-7，立即抽虑得滤饼。粗产物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯：石油醚1：80(v/v)洗脱剂洗脱，得到4a。产率:84.5％；红色固体；mp:104.2-105.6℃；IR(KBr):ν_max＝3385,1610cm^-1.¹HNMR(400MHz,cdcl3)δ12.52(s,2H),7.23(d,J＝27.5Hz,2H),5.55(s,1H),3.23(s,2H),3.12(d,J＝7.4Hz,2H),1.81(s,3H).ESI-MSm/z255.64[M-H]^-