[发明专利]炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂、其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂。该类化合物可增强促红细胞生成素及的生成与分泌，从而可以促进红细胞的生成，可应用于治疗或预防贫血症如慢性肾病贫血以及缺血性疾病如缺血性脑卒中、心肌缺血等相关疾病。

背景技术

贫血一般是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血也可以与慢性感染、肿瘤疾病、慢性炎症包括接下来发生骨髓的炎症性抑制的病变等慢性疾病相关而发生。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一，例如慢性肾病贫血。慢性肾病贫血形成的主要原因是促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)分泌不足(NephrolDialTransplant17(2002)2-7)。EPO分泌不足会阻碍红细胞的生成，从而导致贫血的发生。EPO的表达与分泌受转录因子低氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)的调控。具有完整转录功能的HIF蛋白由HIF-α及HIF-β两个亚基组成，其中HIF-α亚基受脯氨酰羟化酶(prolylhydroxylase,PHD)的调控，PHD酶可以羟基化HIF-α从而促使其降解。在人体中，脯氨酰羟化酶2(PHD2)(JournalofMedicinalChemistry56(2013)9369-9402)是调控HIF水平的最主要亚型。当抑制体内脯氨酸羟化酶(PHD)的活性时，可以稳定体内HIF-α亚基，从而使其进入细胞核同细胞核内HIF-β亚基相结合，形成稳定的HIF二聚体，进一步引起下游基因的表达，从而促进EPO的表达与分泌。因此抑制脯氨酸羟化酶的活性可以提高HIF-α的水平，增加EPO的生成，从而促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，改善贫血或缺血症状。

发明内容

本发明提供了一种可以抑制脯氨酸羟化酶(PHD)活性的小分子化合物，其通过抑制PHD酶提高HIF-α的含量，从而增加EPO的生成与分泌，促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，用于治疗和预防贫血症以及缺血性疾病，如慢性肾病贫血、心肌缺血、脑缺血、中风等。本发明化合物结构如下：

其中X代表NH、NCH₃或CH₂；Y代表氢、羟基、甲氧基或乙氧基；L代表–CH₂–、–CH₂O–或R⁶代表氢、C₁-C₄烷基或苯基；n代表0或1；

R¹代表C₁-C₄烷基、苯基、取代苯基、含氧或氮的5～6员芳杂环、取代的含氧或氮的5～6员芳杂环，所述取代基是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、卤素、氰基、苯基或含氧或氮的5～6员芳杂环，其中R⁷代表C₁-C₄烷基；R⁸、R⁹各自独立地代表氢或C₁-C₄烷基，或者R⁸、R⁹连接形成3～7员含氮杂环；

R²代表氢、卤素或甲基；R³、R⁴各自独立地代表氢、甲基或乙基；

R⁵代表羟基、C₁-C₄烷氧基或–NR¹⁰R¹¹；R¹⁰、R¹¹各自独立地代表氢、甲基或乙基。

X优选代表NH。L优选代表–CH₂–、–CH₂O–或R⁶优选代表氢、甲基、叔丁基或苯基。R¹优选代表取代苯环，取代基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、叔丁氧基、环丙氧基、苯基、氰基、卤素、氟甲基、三氟甲基、咪唑基、乙酰氨基、环丙基甲酰氨基或其中R⁸、R⁹各自独立地代表氢、甲基、丁基或叔丁基，或两者连接形成环丙氨基、四氢吡咯基或N-甲基高哌嗪基。

R¹还优选代表环丙基、叔丁基、苯基、萘基、喹啉基或苯并呋喃基。