[发明专利]一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂。

背景技术

达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病(CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。

由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。

本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种达沙替尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的颗粒剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗血癌的药物达沙替尼组合物颗粒剂，所述的组合物由达沙替尼、乳糖、淀粉、糖酐酯、糖精钙、聚维酮K30、纯化水制成；所述的达沙替尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述的组合物由2重量份的达沙替尼、12-14重量份的乳糖、8.5-9.0重量份的淀粉、2.5-3.5重量份的糖酐酯、0.2-0.3重量份的糖精钙、0.3-0.5重量份的聚维酮K30、4.5-5.1重量份的纯化水制成。

作为优选，以重量份计，所述的组合物由2重量份的达沙替尼、13重量份的乳糖、8.75重量份的淀粉、3重量份的糖酐酯、0.25重量份的糖精钙、0.4重量份的聚维酮K30、4.8重量份的纯化水制成。

所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：将达沙替尼过筛100目；

（2）称量：根据处方进行称量；

（3）粘合剂配制：将聚维酮K30溶解于处方量纯化水中，待用；

（4）制粒：将达沙替尼、乳糖、淀粉、糖酐酯、糖精钙加到湿法混合制粒机中，干混10分钟，将粘合剂加入到湿法混合制粒机湿混切割，选择18目制粒制软材；

（5）干燥过筛：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘箱的烘盘上，设置温度70-75℃，干燥总时间为3.0-4.0小时，干燥后将物料过筛16-40目；

（6）混合：将过筛后颗粒投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间5分钟；

（7）包装：根据总混所得物料含量计算理论装量范围后进行分装。

所述的组合物中达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤：

将达沙替尼溶于40℃的体积为达沙替尼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为达沙替尼重量的6倍的丙醇溶剂，在2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至-10℃，然后，在-10℃放置3小时，析出晶体，即得到达沙替尼晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：