[发明专利]一种降血脂药物匹伐他汀钙组合物颗粒剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种降血脂药物匹伐他汀钙组合物颗粒剂。

背景技术

匹伐他汀钙是日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。面对高血脂症发病率的日益提高，我们需要寻找更加高效的药物。

本发明提供一种匹伐他汀钙新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研究发现该化合物制成的颗粒剂在提高稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种降血脂药物匹伐他汀钙组合物颗粒剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种降血脂药物匹伐他汀钙组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由匹伐他汀钙、甘露醇、蔗糖、叔丁基-4-羟基苯甲醚、海藻酸钠、纯化水、二氧化硅制成；所述的匹伐他汀钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.2重量份的匹伐他汀钙、4.3-4.7重量份的甘露醇、14.2-14.6重量份的蔗糖、1.3-1.7重量份的叔丁基-4-羟基苯甲醚、1.3-1.7重量份的海藻酸钠、4.3-4.7重量份的纯化水、0.2-0.4重量份的二氧化硅制成。

本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述的组合物颗粒剂由0.2重量份的匹伐他汀钙、4.5重量份的甘露醇、14.4重量份的蔗糖、1.5重量份的叔丁基-4-羟基苯甲醚、1.5重量份的海藻酸钠、4.5重量份的纯化水、0.3重量份的二氧化硅制成。

本发明的第三优选技术方案为：所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：

1）根据工艺处方量称量；

2）原料处理：将原料粉碎100目筛；

3）预混：选择三维运动混合机，将处方量的匹伐他汀钙与甘露醇用等量递加的方式混合，混合速度12r/min，每次混合5min；

4）混合制粒：将预混完的匹伐他汀钙和甘露醇与处方量的蔗糖、叔丁基-4-羟基苯甲醚、海藻酸钠加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入适量纯化水，湿混切割120-150秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

5）干燥过筛：调节沸腾干燥机进风温度50-55℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干燥，干燥至水分＜3.0%，将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒；

6）总混：将整粒后的干颗粒和处方量的二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合30分钟；

7）包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。

本发明的第四优选技术方案为：所述的匹伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将匹伐他汀钙粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为匹伐他汀钙重量的6倍的甲醇中，130转/分钟搅拌10分钟；

（2）90转/分钟搅拌下加入体积为匹伐他汀钙重量的4倍的甲醇，同时升温至45℃；

（3）溶液加完后，静置4小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的体积为匹伐他汀钙重量的8倍乙醚、氯仿的混合溶液，乙醚、氯仿的体积比为3:2，2h内匀速滴加完毕；

（4）滴加完成后降温至-5℃，在110转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置1h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的匹伐他汀钙新晶型结构，并通过试验，表明该新晶型化合物制成的颗粒剂在提高稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。