[发明专利]一种特异靶向EGFR蛋白的多肽及其应用

说明书

本发明涉及一种特异靶向EGFR(人表皮生长因子受体1)蛋白的多肽及其应用，所述多肽如以下通式所示：X₁X₂X₃X₄X₅LX₆X₇X₈NPX₉X₁₀X₁₁X₁₂X₁₃；本发明还涉及一种编码多肽的核苷酸序列，以及表达该多肽的表达载体及宿主细胞；本发明还涉及了该多肽、其形成的二价体或多价体及其作为靶向多肽与能杀伤癌细胞的制剂和显像制剂形成的药物组合物及其用途，本发明所述多肽能对EGFR阳性肿瘤细胞起靶向作用，选择性强，且本发明涉及的肽可以采用化学合成的方法制备得到，其纯度高、分子量小、特异性强、无免疫原性及安全可靠。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种多肽，尤其涉及一种特异靶向EGFR蛋白的多肽及其应用。

背景技术

癌症是全球一个主要死亡原因，数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌(180万，13％)、乳腺癌(170万，11.9％)和结直肠癌(140万，9.7％)，最主要致死癌症为肺癌(160万，19.4％)、肝癌(80万，9.1％)和胃癌(70万，8.8％)。国际癌症研究机构根据现有数据预计，由于全球人口增长和老龄化，到2025年前，全球每年新增癌症病例数将高达1930万例。2012年，全球总数的一半以上癌症新增病例和癌症死亡人数发生在欠发达地区，分别为56.8％和64.9％。

目前恶性肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化疗、放疗三种，其中化疗是近年来在肿瘤治疗中发展最快的方法。但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也杀伤了人体正常细胞，毒副作用大。因此，靶向抗肿瘤药物及分子探针研究势在必行。

表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR属于酪氨酸激酶型受体，分子量170KDa。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。

多肽易于大量合成，分子量小，组织渗透性强，同时可防止网状内皮系统的非特异性摄取。此外，多肽可被化学改性以改变其亲和力、电荷、疏水性、稳定性和溶解性，可通过反复的优化修改在体内使用。在肿瘤靶向疗法中，多肽类药物及诊断探针显示出很强的优越性，是抗体的一种有吸引力的替代物。在应用方面，多肽与放射性核素的配合，可作为探针应用于分子成像；一些天然存在的多肽已被用作输送剂；生殖激素的肽和它们的衍生物可用于肿瘤靶向治疗。因此高效率发现有价值的活性多肽已成为癌症诊断与治疗面临的重要任务。

CN 102993272A公开了一种靶向EGFR受体的多肽及其应用，该多肽来自于EGFR主要自磷酸化作用位点的小肽EY¹⁰⁶⁸INQ(SEQ ID NO:1)，DY¹¹⁴⁸QQD(SEQ ID NO:2)，AEY¹¹⁷³LR(SEQ ID NO:3)，该多肽用于修饰纳米脂质载体。然而其与EGFR的亲和力还不够高，作用也较弱。

发明内容