[发明专利]一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗凝血药利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。

(二)背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。

目前报道的利伐沙班合成路线有很多，大多数都以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，因此它是制备利伐沙班的中间体。制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的文献报道也有很多，如下所述：

路线一：WO 01/47919描述了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的制备方法，首先在强碱条件下吗啉-3-酮去质子化，然后与对氟硝基苯反应生成4-(4-硝基氨基苯基)-3-吗啉酮，用Pd/C催化加氢得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)：

该方法收率较低，第一步收率为17.6％，第二步收率为37.6％，显然不适合规模化生产。

路线二：文献“Chlorothio-phenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa”(Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14(23):5817-5822)中描述了以下4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)制备方法：

三步反应总收率69％，但是起始原料2-(2-氯乙氧基)乙酰氯不易得且价格昂贵，限制了工业化生产。

路线三：专利US,20060160821介绍了由对碘苯胺为起始原料制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的方法：

该方法只需要一步取代反应即可得到化合物(Ⅴ)，但是对碘苯胺价格较贵，且反应需要在高温条件下进行，不适合量化生产。

路线四：专利US7598378介绍了由4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)进行消化和加氢后制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的方法：

该方法涉及的硝化反应收率中等，原料虽然易得，但是硝化步骤中用到了大量浓硝酸和浓硫酸，危险性高，对设备腐蚀性较强，并且产生了大量废水和废气，不适合工业化生产。

综上，为克服上述现有技术中起始原料价格昂贵、产率低、所用试剂毒害大、安全系数低、分离纯化困难、不易工业化等缺点，有必要研发一种新的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的制备方法。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：

反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；

反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；

反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；

反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6；

反应路线如下：

其中：

BOC表示：

进一步，反应B优选在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。

更进一步，醇类溶剂优选甲醇或乙醇。

更进一步，氢化还原温度为室温，氢气压力优选1～5bar。

进一步，反应C在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中一种或数种混合。

进一步，反应C中，所述碱性物质可为有机碱或无机碱，优选下列一种或任意几种的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。

进一步，反应C中，投料摩尔比为化合物3∶叔丁氧羰基氯∶碱性物质＝1∶1.1～2∶1.5～3。

进一步，反应C在-10～50℃下进行，反应时间为2～5小时。

进一步，反应D在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。

进一步，反应D中，无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。

进一步，投料摩尔比为化合物4∶氯乙酰氯∶无机碱＝1∶1～2∶1.2～2.5。