[发明专利]双醋瑞因新晶型化合物、制备方法及含有该化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种双醋瑞因化合物、制备方法及含有该化合物的药物组合物。

背景技术

多晶现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排方式、形成具有不同物理化学性质的固体形态的现象。在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化合物、水合物等多组分晶体形式。药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是药物化合物的固有特性。

双醋瑞因的中文名为：4，5-二乙酰-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸，4，5-bis(acetyloxy)-9，10-dioxo-9，10-dihydroanthracene-2-carboxylicacid。结构式如下：

双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂；可通过抑制成骨性细胞RANKL的表达或抑制白介素-1β和氧自由基的产生和释放，从根本上治疗退行性关节炎等疾病。同时可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用，不抑制前列腺素合成，对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。

该化合物的化学结构为平面结构，因此溶解性差，一般溶剂结晶出来的产物往往多含有溶剂化物，所以想得到无溶剂化物的双醋瑞因产物很难。

在中国专利CN201310000627.2中，公开了一种双醋瑞因的晶型，其X-ray粉末衍射在5.18°、10.44°、12.47°、16.34°、17.43°、19.10°、19.56°、19.97°、20.83°、21.19°、22.76°、23.73°、25.59°、27.44°、27.96°处有特征吸收峰。

在中国专利CN200380104230.2中，公开了一种双醋瑞因的提纯方法，其中芦荟大黄素的含量低于100ppm，优选为0-5ppm。该方法包括将双醋瑞因与弱碱的盐的水-有机溶液用水不混溶性或微混溶性溶剂如甲苯、C2-C4醇的乙酸酯、卤代烃等萃取。

除上述以外，未见双醋瑞因晶型的相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种双醋瑞因新晶型化合物，获得新的双醋瑞因晶体。

为了解决上述问题，本发明提供了一种双醋瑞因新晶型化合物，其特征在于，具有下列特征：该结晶的X-射线粉末衍射图的2θ在约为5.22°、10.47°处有其明显的特征吸收峰；在15.83°、17.46°、21.04°、21.89°、25.02°、27.90°和31.82°中的一处或多处有特征吸收峰；5.22°、10.47°两处的特征吸收峰峰面积之和占整个衍射图谱的80％以上。

本发明X-衍射扫描的测定方法为：

仪器：D8AdvanceX粉末衍射仪；

测定方法：粉木状样品未经任何处理，均匀散入样品槽中，表面压平，装入样品台上；设定测试条件，光管电压全40kV，电流40mA，2θ角扫拍范围3～50°，扫描速度4度/分；在设定条件下进行谱图扫描，得到相应数据；用EVA软件进行数据分析，得到相应谱图。

本发明还提供了上述双醋瑞因化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1)：溶解：将双醋瑞因在室温至溶剂沸点的温度条件下，以10-600∶1的体积/重量的比例加入到醇中；

步骤2)：冷却：将步骤1)溶解后的溶液室温放置自然降至室温，析出结晶；

步骤3)：烘干：将步骤2)析出的结晶过滤，用0.5-40倍少量溶剂洗涤后，于室温至110℃常压或减压烘干即得新型双醋瑞因结晶；

步骤4)：母液回收：将步骤3)滤液常压或减压蒸馏至干，蒸馏液以备双醋瑞因结晶继续使用。

优选地，步骤1)中所述双醋瑞因与醇的体积重量比为300∶1。

优选地，步骤2)中所述的醇为甲醇、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、乙二醇或任意几种的混合物。

此外，本发明还提供了一种药物组合物，可呈颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂或丸剂的形式，其特征在于，包含药物有效量的上述双醋瑞因化合物以及药学上可接受的赋形剂。

优选地，所述赋形剂包括常规的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂中的至少一种。

进一步地，所述填充剂包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、蔗糖、微粉硅胶中的至少一种。

进一步地，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素及其盐、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、干淀粉中的至少一种。

进一步地，所述粘合剂包括聚维酮、纤维素及其盐、糖粉、淀粉浆中的至少一种。