[发明专利]一种丁苯酞新的预处理方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种丁苯酞的新的预处理方法。

背景技术

丁苯酞，化学名为3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成；在中国专利CN1100097中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性的丁苯酞，丁苯酞为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，化学结构式如式1所示：

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丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI₂的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节，临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。

关于丁苯酞产品，现有技术报道如下：

李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞产品及其制备方法，制备方法以式2所示的邻苯二甲酸酸酐为原料，与无水乙酸钠、戊酸酐在300℃下进行加热回流反应，乙醚萃取得到中间体丁烯苯酞3，中间体丁烯苯酞3溶于乙醚中，10%Pd/C催化加氢，得到丁苯酞1。反应路线如下所示：

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采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于，（1）产品含量低，含量仅能达到95%左右，而杂质含量高达4%以上，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该产品不能作为药品使用。

发明专利“一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法”（CN102716121A）公开了高含量的丁基苯酞药物活性组合物及其制备方法，采用该方法制备的丁苯酞含量较高，质量稳定，但缺点为能量消耗较大。

发明内容

本发明人长期致力于丁苯酞原料药的技术开发及杂质研究，通过多年的研究，发现一种丁苯酞的新的预处理方法。

李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品，本发明人通过对该产品的杂质进行了系统的研究与分析，发现产品中的杂质主要有以下几类：（1）丁苯酞类似物，主要有两类，（a）烯基苯酞，起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己等酸酐，与邻苯二甲酸酸酐反应，生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞，这些烯基苯酞或苯酞与丁烯苯酞性质相近，除去困难，会带入下一步反应直至丁苯酞中；（b）烷基苯酞，在催化氢化过程中，如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞，同样被氢化而得到甲基、乙基、丙基、戊基等苯酞，这些苯酞与丁苯酞性质相近，除去困难，存在于最终产品丁苯酞中。（2）其他杂质，包括未反应的原料、酸酐、由原料带入的其他杂质等。（3）无机杂质，包括催化剂、重金属等。（4）残留溶剂。

在丁苯酞的精馏过程中，上述产品由于杂质含量高，有一些杂质的沸点低、凝固点低，在精馏过程中，该类杂质最先在塔顶冷凝，形成固体，堵塞塔体，破环气液平衡，严重影响精馏效率，需要对产品进行多次精馏，丁苯酞的含量才能达到98%以上，产品周期较长，能源消耗很大。

本发明人通过长期的研究，发现了一种丁苯酞新的预处理方法，采用该方法对丁苯酞粗品进行预处理后，再进行精馏，得到的原料药，产品质量稳定，生产周期短，显著的节约能源。

本发明的主要目的是提供一种丁苯酞的新的预处理方法。

一种丁苯酞粗品的预处理方法，包括以下步骤：

A.将丁苯酞粗品加入至水中，搅拌30分钟以上；

B.加入适量的碱溶液，控制温度35~40℃，搅拌，调节pH值为8.0~8.5；

C、静置分层，舍弃水相，得到丁苯酞；

D、任选的，以步骤C得到的丁苯酞为原料，重复上述A、B、C步骤1~2次。

上述制备方法，所述的步骤A，丁苯酞粗品与水的重量比为1:1~20；优选1:3~10；更优选1:3~5。

上述制备方法，所述的步骤B，碱溶液可以为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液；碳酸钠溶液、氨水溶液等；优选pH值低于10的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液；碳酸钠溶液、氨水溶液。

本发明所述丁苯酞粗品是指含量达不到药用要求的丁苯酞。本发明所述的丁苯酞粗品可以按照李绍白等在《( ±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法，也可以按照其他方法制备。

本发明得到的丁苯酞，需要进一步进行精馏，得到纯度更高的丁苯酞，所述的精馏可以采用CN102716121A专利公开的方法，也可以采用其他的精馏方法。