[发明专利]一种泮托拉唑钠氮氧化杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体的说涉及一种泮托拉唑钠制备过程产生的氮氧化杂质的制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠为国家四类新药，是消化性溃疡病的一线治疗药，至今已有英国、德国、墨西哥等二十个国家获准使用。泮托拉唑钠由德国Byk Gulden公司研制，制剂由美国惠氏研制，于1994年在瑞典上市，是继奥美拉唑钠及兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂。为了保证泮托拉唑钠的用药安全性和质量，就需要对相关的杂质进行严谨的研究，将杂质控制在安全、合理的限度范围之内。泮托拉唑钠的结构式如下所示。

5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐氮氧化物(目前通俗称为泮托拉唑钠氮氧化杂质，下文简称氮氧化杂质)，CAS：953787-60-5，分子式：C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₅S，分子量：421.35；化学结构式如下所示。

泮托拉唑钠氮氧化杂质的产生，是由于在泮托拉唑的合成过程中使用的氧化剂氧化性强，在将硫醚氧化成亚砜的同时产生的吡啶环过氧化的产物—氮氧化杂质。且若产生此氮氧化杂质，在后续精制过程中难以除去。同时该杂质还是基因毒性杂质，需严格控制其在泮托拉唑钠成品中的含量。

发明内容

本发明的目的是提供一种泮托拉唑钠氮氧化杂质的制备方法。该方法无需苛刻的反应条件，原材料简单易得；所用氧化剂可选择性进行氧化，既可以氧化吡啶环，也可以氧化硫醚为亚砜，且通过控制催化剂(羟基磷酸铜)用量不易发生过氧化反应(将硫醚氧化成砜)；后处理简单易操作，所得产物纯度高，收率高。合成的氮氧化杂质可以用于泮托拉唑钠杂质的定性及定量分析，从而可以提高泮托拉唑钠的用药安全性。

本发明的技术方案是：一种泮托拉唑钠氮氧化杂质的制备方法，其特征是，

(1)以2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐为原料(化合物1)与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物2)反应生成5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(中间体3)；

(2)然后中间体3在双氧水和乙酸存在的条件下，用羟基磷酸铜做催化剂，氧化生产泮托拉唑的氮氧化产物(中间体4)；

(3)中间体4再与氢氧化钠反应成钠盐得到泮托拉唑钠氮氧化杂质。化学反应方式如下所示。

具体步骤如下：

(1)反应容器中加入2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(化合物1)、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(化合物2)和溶剂二氯甲烷，然后滴加氢氧化钠溶液；滴加完毕后，20-30℃搅拌反应1～2h；然后静置分层，二氯甲烷层经水洗、减压蒸馏后得到黄色油状物(中间体3)；

(2)将步骤(1)得到的黄色油状物用乙酸溶解，加入双氧水和催化剂羟基磷酸铜，升温至40～50℃，反应5～6h；反应完成后将反应液倒入水中，用氢氧化钠溶液调pH中性；然后经二氯甲烷萃取，减压蒸馏后得到黄色油状物(中间体4)；再经有机溶剂精制，得到淡黄色固体；

(3)将步骤(2)得到的淡黄色固体用丙酮溶解，加入氢氧化钠溶液进行反应；然后降温至-5～5℃，析晶30-60min，抽滤得到泮托拉唑钠氮氧化杂质。

所述步骤(1)的化合物1、化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.2：5～10。

所述步骤(2)中双氧水与化合物1的摩尔比为4～6:1，催化剂羟基磷酸铜与化合物1的摩尔比为0.005～0.01:1。乙酸的用量为溶解中间体3即可，加入乙酸后可以与双氧水形成过氧乙酸。

所述步骤(2)中有机溶剂精制的有机溶剂优选甲苯和正庚烷，且甲苯与正庚烷的体积比为1:4～8，优选1:6。

所述步骤(3)的中间体4与氢氧化钠的摩尔比为1：1.0～1.5。

本发明的有益效果是：

(1)本发明的制备方法简单，反应条件要求低，原材料便宜简单易得，后处理简单易操作，适宜工业化生产；

(2)所用氧化剂可选择性进行氧化，既可以氧化吡啶环，也可以将硫醚氧化为亚砜，且通过控制催化剂羟基磷酸铜用量不易发生过氧化反应(将硫醚氧化成砜)；

(3)所得产物纯度高，收率高；合成的氮氧化杂质可以用于泮托拉唑钠杂质的定性及定量分析，从而可以提高了泮托拉唑钠的用药安全性。

具体实施方式