[发明专利]一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于口服缓释给药制剂领域，涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法。

背景技术

琥珀酸美托洛尔缓释片，其适应症为高血压、心绞痛和伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。本品由英国阿斯利康公司研制开发，于1986年在欧美上市，给药一次即可获得24小时平稳血药浓度均一的β₁阻滞作用，大大提高了治疗效能，因此迅速被广大临床医生所接受，成为目前全球使用最为广泛的β受体阻滞剂。

美国专利US 4927640公开了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。该专利中采用流化床包衣技术，首先将原料药美托洛尔包衣到空白丸芯上（空白丸芯可由二氧化硅、氯化钾、微晶纤维素等组成）制备得到载药微丸；然后将缓释材料（如尤特奇、乙基纤维素等）溶解在二氯甲烷、异丙醇或95%乙醇等有机溶剂中，配置成包衣液，包裹在载药微丸上制备得到缓释微丸；最后将该缓释微丸与外加辅料（如PEG 6000、羟丙甲纤维素等）混合后压片，得到琥珀酸美托洛尔缓释片。

本专利描述产品处方和工艺的主要缺陷在于：

1)为得到最终产品琥珀酸美托洛尔缓释片，空白微丸首先需要包裹药物制备载药微丸，然后再包裹缓释材料制备缓释微丸，接着将缓释微丸与外加辅料混合，最后进行压片，整个工艺过程耗时长，工艺复杂，生产成本较高；

2)缓释微丸压片过程中有破损的风险，可能导致药物突释；

3)包衣过程中使用包衣液溶剂为二氯甲烷、异丙醇等有机溶剂，该溶剂具有一定的毒性，生产过程环境污染较大且生产成本较高。

中国专利CN 103989652 A公开了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。该专利中将美托洛尔与阻滞剂/缓释材料（乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯等）、填充剂（淀粉、乳糖等）、粘合剂（羟丙甲纤维素、聚维酮等）混合均匀后过筛，加入流化床中喷入润湿液（乙醇溶液）制得颗粒1，同时将填充剂与粘合剂混合均匀后加入流化床中喷入浸润液（乙醇溶液）制得颗粒2，将颗粒1、颗粒2和润滑剂、助流剂混合均匀后压片，得到缓释片。

本专利的主要缺陷在于：

1)使用有机溶剂乙醇作为浸润剂，产品中可能存在溶剂溶剂残留的风险，且溶剂回收较难，工业化大生产时会对环境有一定的污染；

2)生产过程中产生较多中间体，工艺较复杂；

综合以上，现有技术在制备美托洛尔缓释片的过程中主要存在如下问题：

i. 生产工艺较复杂，耗时较长，生产成本高；

ii. 生产过程中使用有机溶剂，溶剂回收困难，在工业化大生产过程中由于有机溶剂的大量使用，对环境存在一定的污染。

为解决以上问题，本发明中使用流化床顶喷一步制粒工艺，将活性药物与乙基纤维素、羟乙基纤维素、二氧化硅空白丸芯经预混后一步制粒，该工艺简单，耗时短，制粒过程中使用的粘合剂为乙基纤维素水分散体（使用前用纯化水稀释至10%~15%，w/w），避免了原有工艺使用有机溶剂的使用，降低了成本同时减少了其对环境的污染，制备得到微丸颗粒加入微粉硅胶混合均匀后直接压片，得到缓释片。在制备过程中研究者对原料药琥珀酸美托洛尔及缓释辅料乙基纤维素的粒径进行了研究并制定控制策略。

采用上述处方和工艺制备得到的缓释片溶出与阿斯利康公司的琥珀酸美托洛尔缓释片溶出一致。

发明内容

本发明公开一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备工艺，以空白的二氧化硅微丸作为制粒基底材料，采用流化床一步制粒工艺将活性药物与缓释辅料一起包衣在丸芯上得到缓释微丸颗粒，压片得到缓释片。工艺过程简单、耗时短且未使用有机溶剂，生产成本较低，环境污染小。

发明中所述处方为：活性成分，琥珀酸美托洛尔（10%~20%）；缓释材料，乙基纤维素（30%~50%）；致孔剂，羟乙基纤维素（15%~30%）；制粒基底，二氧化硅空白丸芯（10%~20%）；粘合剂，乙基纤维素水分散体（使用前用纯化水稀释至10%~15%，w/w，以其中含有乙基纤维素固体成分计算，5%~10%）；助流剂，微粉硅胶（2%~4%）。进一步所述空白二氧化硅丸芯粒径为100~200μm，活性药物琥珀酸美托洛尔粒径d_0.9为50~80μm，乙基纤维素粒径d_0.9为10~50μm。

本发明还提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤：

1）处方量的琥珀酸美托洛尔、乙基纤维素、羟乙基纤维素、二氧化硅空白丸芯预混；