[发明专利]一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。

卡培他滨的化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，分子式C₁₅H₂₂O₆N₃F，分子量359.35，结构式如下：

该化合物的稳定性较差，在高温高湿条件下酰胺键易发生水解，生成杂质A和正戊酸，进而氧化成杂质B。杂质A和杂质B是卡培他滨最主要的降解产物，也是最难控制的杂质。

对于易水解药物，保证药物稳定性的最有效手段就是避免采用湿法制粒工艺、选用吸湿性小的辅料、控制原辅料水分及采用防潮包装等方法。但是，卡培他滨存在规格较大(上市制剂有0.15g、0.5g两种规格)、流动性差、易于粘冲等问题，难以使用直接压片的工艺。

另外，卡培他滨属于高溶解性，在20℃水中的溶解度约为26mg/ml。对于高溶解性且规格较大的药物而言，片剂加速试验及长期存储过程中会出现溶出度下降现象，特别是加速试验影响更为明显。主要原因在于卡培他滨水溶性较好，片表面原料遇水后迅速溶解并在表面形成一层薄膜，类似于亲水凝胶骨架材料形成的凝胶层，阻止水分进入片芯，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响溶出。而且，片剂存储过程中吸湿，也会在片剂表面形成一层致密的膜，进一步影响崩解及溶出。因此，为了保证药物在有效期内溶出度符合要求，通常会加大崩解剂的用量，或加入二氧化硅等来改善崩解。众所周知，崩解剂及二氧化硅等极易吸湿，药物发生水解导致杂质A超标，进而杂质B超标。

CN103830259A公开了一种含有卡培他滨药物组合物及其制备方法，其制备方法的步骤为：将处方量卡培他滨，填充剂，干粘合剂，崩解剂混合，气流式粉碎机将上述混合物粉碎，过筛，混合机混合过筛后的物料，再加入润滑剂，混合机混合均匀，压片，制备成卡培他滨素片，将胃溶性的薄膜包衣组合物配成包衣溶液，喷雾，缓慢干燥，得到卡培他滨薄膜包衣片。气流粉碎后比表面积增大，流动性更差，难以直接压片；且药物吸湿性增加，导致药物水解加快。

CN102302466A公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用，其由平均粒径为100～200μm的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。卡培他滨微粉制备方法如下：原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；c)加入正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；d)降温至0～5℃，离心分离，过滤，干燥，即得。一定程度上改善了药物的稳定性，但制备工艺复杂，且使用大量有机溶剂，不利于环保。

CN103156877A公开了一种卡培他滨速释微丸及其制备方法，所述卡培他滨速释微丸的组成成份包括卡培他滨、赋形剂、崩解剂和粘合剂，所述微丸粒径为0.1-10mm；使用挤出式造粒技术来制备卡培他滨速释微丸并直接灌胶囊。未对有关物质进行考察，湿法制粒过程、崩解剂的大量使用及胶囊壳较高的含水量均会影响制剂的稳定性。

CN104644601A公开了一种卡培他滨片剂，由卡培他滨和崩解剂混匀制粒后，包衣，再与崩解剂、填充剂、润滑剂压制而成，包衣所用材料含有聚维酮、速溶山梨醇、醋酸纤维素；该片剂利用渗透压差，促进药物溶出，取得了良好的技术效果。与现有技术相比，溶出快，基本不受湿度影响；工艺简单，适合大生产需要。该发明制备工艺复杂，且未对药物的稳定性剂型考察。

CN102961342A公开了一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，以二氧化硅气凝胶作为卡培他滨的载体，将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐，而且二氧化硅容易吸湿，导致药物稳定性变差。

通过仔细检索并研究国内外的文献发现，现有技术均未能提供一种稳定性好、溶出迅速的卡培他滨片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出迅速且稳定性好的卡培他滨片剂。