[发明专利]吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用。

背景技术

在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关。在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适的药物活性成分的粒径。减小难溶性药物的粒径是提高难溶性药物制剂溶出性能的有效方法，常通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制，常用的粉碎方法主要研磨法、冲击式粉碎法、气流粉碎法和湿态的高压均质法等，但是存在能耗大、效率低、粒度分布宽的缺陷，而干法粉碎过程中由于粉尘飞扬而产生污染，以及存在安全和劳动防护方面的隐患。

采用固体分散法也能明显提高难溶性药物制剂的溶出性能，其中共沉淀法就是常用的一种固体分散法，将药物与一定的载体材料，溶于适宜的有机溶剂，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，粉碎处理后即得固体分散体，再继续制备成各类制剂。共沉淀法虽能明显改善难溶性药物的溶出效果，但需要使用大量有机溶剂和载体材料，操作过程复杂且成本高。

吲哚美辛化学名2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸，属于BCS分类Ⅱ类药物，渗透性高，溶解度低，溶出度差，体内生物利用率低。吲哚美辛是非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有抗炎、解热及镇痛作用，其通过对环氧化酶的抑制减少前列腺素的合成来起到抗炎作用，而退热作用则与抑制下视丘的前列腺素合成有关。适用于解热、缓解炎性疼痛，可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛，也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等，能抗血小板聚集而防止血栓形成，也可用于退热和胆绞痛，偏头痛及月经痛等。

吲哚美辛是水难溶性药物，口服生物利用度低，开发新的吲哚美辛晶型和通过制剂技术来提高吲哚美辛的溶出速率具有实际意义，药学界进行了很多研究，包括制备固体分散体、环糊精包合物和开发各类新剂型。吲哚美辛具有多晶型现象，主要晶型为γ型晶体(熔点159.1±0.5℃)和α型晶体(熔点153.0±0.5℃)，其中γ晶为稳定晶型，α晶为亚稳定晶型。α晶在储藏温度高于吲哚美辛的玻璃化转变温度(Tg＝40℃)时，易转变为γ晶。现有的吲哚美辛制剂一般采用γ晶。

CN102772372公开了用β-环糊精将吲哚美辛制成包合物后，再用复凝聚法制备成微球，可以提高吲哚美辛的释放速率。但包合物制备需要大量的环糊精包合材料，同时用复凝聚法制备微球也需要加入大量的辅料，制备工艺复杂。

CN102204868公开了采用热熔挤出工艺制备吲哚美辛速释制剂，在较高软化点或熔点的聚合物中加入具有较低软化点或熔点的糖醇等，使制备的吲哚美辛固体分散体具有快速溶出的特点。但热熔挤出工艺需要较高的温度，可能影响药物的稳定性，同时热熔挤出工艺需要特定的设备，常规的制剂公司无法进行生产。

CN101094669公开了一种含有吲哚美辛的贴剂，贴剂的便利性高，吲哚美辛含量的稳定性优良。该制剂是将药物溶解后使用，相对来说载药量可调节的范围较小。

CN102670593公开了一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂及其制备方法，将吲哚美辛、沙丁胺醇溶解或分散于分散剂中，然后与熔融的成型剂、乳化剂混合、均质后制成栓剂。该制剂是将药物溶解于基质中使用，相对来说载药量可调节的范围较小。

因此，需找溶出性好、稳定性高、溶出速率快、口服生物利用度高的吲哚美辛微粒及制剂是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中吲哚美辛制剂溶出性差、溶出速率低、口服生物利用度低等缺陷而提供了一种吲哚美辛无定型微粒、微粒药物制剂、制备方法及应用。本发明的吲哚美辛无定型微粒及药物制剂的溶出性能明显提高、口服生物利用度高、稳定性佳、制备方法简单、无毒性溶剂残留、安全可靠，市场化前景良好。

发明人通过大量研究惊奇地发现：将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中，在一定条件下配制成吲哚美辛溶液，再加入酸化剂使吲哚美辛析出，就可简单地制得吲哚美辛无定型微粒。

本发明还提供了所述的吲哚美辛无定型微粒的制备方法，其包括下述步骤：将吲哚美辛溶解在含有水溶性聚合物和碱化剂的水或低浓度乙醇水溶液中，控制溶液的pH为7.5-9，再在混合条件下，加入酸化剂至溶液的pH为2.5-4.5，形成含有吲哚美辛无定型微粒的混合液，分离，得到吲哚美辛无定型微粒即可。