[发明专利]一种洛索洛芬钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品制造领域，具体是一种洛索洛芬钠的合成方法。

背景技术

洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，我国已进口。本品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种洛索洛芬钠的合成方法，其合成方法简单，收率高。

本发明的技术方案为：

一种洛索洛芬钠的合成方法，包括有以下步骤：

(1)、首先将甲苯加入甲醇中，然后搅拌下继续加入浓硫酸铵、2-(4-溴甲基苯基)丙酸，在20-30℃下反应5～6h，反应结束后，冷却反应液，分出有机层，有机层洗涤、调节pH值至12-13，继续分有机层、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯；

(2)、首先向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却至5-10℃，继续加入甲醇钠甲醇溶液，控温反应1小时后，加热升温，常压浓缩到体系温度120℃时止，然后冷却反应液70-80℃时，加入二甲基甲酰胺，继续冷却至5-10℃后，加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯，然后再20-25℃反应，反应完成后，反应液经分有机层、洗涤、浓缩后，得化合物(Ⅰ)的透明液体；

(3)、将化合物(Ⅰ)、乙酸、水和浓硫酸加热、常压浓缩，升温到120-130℃反应2小时，然后反应液降温至60℃，减压反应，反应温度50-60℃，反应2-3小时，反应完成后反应液搅拌萃取、分层、洗涤、析晶，过滤得化合物(Ⅱ)的粗湿品，粗湿品加入到甲苯中加热溶解，溶解完成后冷却至5-10℃，过滤抽干得化合物(Ⅱ)的精制湿品；

(4)、将化合物(Ⅱ)的精制湿品加入到丙酮中搅拌溶解，溶解完后在30-40℃加入氢氧化钠溶液，直至体系显中性，然后升温保证反应液中无固体，继续进行脱色、过滤、洗涤干燥得洛索洛芬钠晶体；

所述的步骤(1)中的调节pH值选用碳酸钾。

所述的步骤(2)中甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为35％；所述的步骤(2)中反应得到的反应液加入水和甲苯后搅拌、静置分层，并依次用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤。

所述的步骤(3)中反应得到的反应液加入甲苯和水搅拌萃取，静置后分出有机层，有机层洗涤后调节pH值为5.5-6.5，有机层再次洗涤，冷却到5-10℃，保持8h以上析晶，过滤得到粗湿品。

所述的步骤(4)中反应得到的反应液采用活性炭脱色，采用丙酮洗涤。

本发明的优点：

本发明合成的洛索洛芬钠质量好，纯度高，合成方法简单，收率高，能耗少，成本低。

具体实施方式

一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：包括有以下步骤：

(1)、首先将甲苯加入甲醇中，然后搅拌下继续加入浓硫酸铵、2-(4-溴甲基苯基)丙酸，在20-30℃下反应5～6h，反应结束后，冷却反应液，分出有机层，有机层洗涤、碳酸钾调节pH值至12-13，继续分有机层、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯；

(2)、首先向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却至5-10℃，继续加入质量浓度为35％的甲醇钠甲醇溶液，控温反应1小时后，加热升温，常压浓缩到体系温度120℃时止，然后冷却反应液70-80℃时，加入二甲基甲酰胺，继续冷却至5-10℃后，加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯，然后再20-25℃反应，反应完成后，反应液加入水和甲苯后搅拌、静置分层，并依次用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤，浓缩甲苯后，得化合物(Ⅰ)的浅黄色透明液体；