[发明专利]一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用水作溶剂生产米诺膦酸水合物的方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

骨质疏松症osteoporosis是一种全身代谢性骨病，它是一种骨形成和骨吸收不平衡的疾病，即以骨量减少和骨组织细微结构破坏为特征而引起骨脆性增大及骨折的疾病。双膦酸盐可降低破骨细胞活性，直接或诱导骨细胞，并生产破骨细胞抑制因子。

由Astellas公司研制的米诺膦酸是第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物，可以作为的口服和注射制剂使用。药理实验表明其抗骨吸收活性是英卡膦酸二钠disodiumincadronate、阿仑膦酸钠alendronate和帕米膦酸二钠disodiumpamidronate的2、10、100倍。

米诺膦酸水合物，英文名：MinodronicAcidHydrate，化学命名为[1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基]1,1-双磷酸一水合物，分子式：C₉H₁₄N₂O₈P₂，分子量：340.16，结构式如下：

欧洲专利EP0354806中报道了米诺膦酸一水化合物的合成方法，但没有关于其原料2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的合成方法。

2004年，皮士卿，赵国庆；在中国医药工业杂志，2004,35(4)，193-193；报道了以咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，与低聚甲醛和二甲胺盐酸盐反应得到3-[(N,N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶(2)，与卤代烷反应形成季铵盐3，经氰基取代得到4后直接在碱性条件下水解得到5，与三氯化磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得米诺磷酸。其合成路线如下所示：

该工艺使用了剧毒的氰化钠，操作危险，步骤长，且起始原料较贵，不适合于工业化。

2011年，田健，钟建锋，郭炜；山西大学学报(自然科学版)34(s2)：55～56，2011；公开了一条新的反应路线，以甲酸乙酯及邻氨基吡啶为原料，经缩合、溴化、关环及willgerodt-kindler反应得到目标化合物。其合成如下所示：

该路线使用到溴素，对生产极为不便利，且路线长、提纯困难，并不适合于工业化生产。

2013年，柴慧芳，赵春深；沈阳药科大学学报，2013,30(6),439-441；公开了以2-氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为原料，经环合、酯化、氯代、还原、水解酯基得到化合物2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸，再与亚磷酸反应后得到米诺膦酸一水合物。合成路线如下所示：

该工艺路线长，其中两个步骤用到三氯氧磷或三氯化磷进行氯化、一步氢化，步骤较长；成本较高，可见该工艺并不适用于工业生产。

专利CN1020101860公开了以1,4-丁内酯为起始原料，经开环，氧化，溴代后与2-氨基吡啶环合后再水解得到化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸。但该路线中氧化步骤需要超低温反应，耗费大量能源，而且用到溴素，生产操作不方便，因此不适合于工业化生产。合成路线如下所示：

专利CN102020676公开了一条以2,2-二甲氧基乙醛和膦酰基乙酸三乙酯为起始原料，经缩合后与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，经水解后得到2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸，再膦酸化制得米诺膦酸水合物。合成路线如下所示：

该路线较简洁，收率较高。但原料2,2-二甲氧基乙醛价格较贵，不容易获得，导致生产成本偏高。

专利CN101531681中，报道了一条以丁二酸单乙酯酰氯为起始原料，经还原、溴化后与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，经水解后得到2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸，再膦酸化制得米诺膦酸水合物。该路线中涉及还原反应用到三叔丁氧基锂铝氢，需要在低温下反应。而且丁二酸单乙酯酰氯价格较高，增加了生产成本。反应过程中也用到了溴素，对环境不友好，故而该路线不适用于工业化生产。

合成路线如下所示：