[发明专利]一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法。

背景技术

盐酸坦索罗辛（Tamsulosin Hydrochloride）是一种新型的抗前列腺增生药，高选择性的长效α1肾上腺素受体抑制剂，由日本山之内制药研发成功，1992年7月获FDA批准上市。该药能特异性地抑制前列腺平滑肌的收缩，迅速缓解BPH临床症状，可减少后尿道的压力，增加尿流率，减少残尿量，对血压无影响。因其具有疗效显著、副作用少、复发率低的特点，临床上被广泛用于良性前列腺增生的治疗，并且市场需求量日益增大。

2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷（Ⅰ）是合成药物盐酸坦索罗辛的关键中间体。目前国内外报道的主要有以下两种常用的制备方法：

方法一：如文献：日本专利JP2000-229901A，以2-乙氧基苯酚为起始原料，经与碳酸乙二醇酯缩合、磺化、取代三步反应制备得到2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷：

该方法步骤繁琐，所用的试剂碳酸乙二醇酯和溴化锂价格昂贵，三步反应分别使用了三种不同的反应溶剂，对于大生产来说成本过高，不利于实现工业化。

方法二：以2-乙氧基苯酚为原料，与1,2-二溴乙烷进行Williamsom醚合成法，一步反应得到2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷：

如文献：J.Med.Chem.1965, 8(3), 356～357，以乙醇钠作碱，合成得到了2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷。中国专利CN1994994A，以甲醇或乙醇作溶剂，氢氧化钠作碱，四丁基溴化铵作相转移催化，通过重结晶，得到产品收率63%。E. J. Med. Chem. 2014, 81, 89～94，则用较为温和的碱碳酸钾，乙氧基苯酚与二溴乙烷的摩尔比为1:4，不加相转移催化剂，后处理用柱色谱法纯化得到产品收率74%。

以乙氧基苯酚与1,2-二溴乙烷为原料的方法，原料价廉易得，但问题在于：现有的方法，对于反应产物的分离纯化的成本较高，严重影响了产品的纯度和收率，尤其是收率，是工业化大生产中必须要考虑的因素，现有的方法，产品的收率一般都在70%左右，最高不超过75%，而且成本较高；采用柱色谱，而柱色谱法很难进行工业化放大。因此，在保证产品纯度和收率的情况下，现有的制备方法都很难形成稳定可靠的大生产工艺。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷的工业化制备方法，该方法避免了现有方法的不足，解决现有工艺中存在的操作复杂、成本较高、产品难以纯化，收率较低等问题。

本发明采用的技术方案是这样的：一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法，其具体步骤为：

(1) 以2-乙氧基苯酚（Ⅱ）和1,2-二溴乙烷为原料，在相转移催化剂存在下，滴加入温和的稀碱溶液，进行取代反应；

(2) 步骤（1）的取代反应完成后，经减压蒸馏、重结晶得到2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷（Ⅰ）；

其中，所述温和的稀 碱溶液选自质量百分浓度为5～15%的碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠溶液中的一种。

作为优选的技术方案，步骤(1)中：

2-乙氧基苯酚与1,2-二溴乙烷的摩尔比为1：6 ～1：10。

作为优选的技术方案，步骤(1)中：

所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种；相转移催化剂与2-乙氧基苯酚的重量配比为1：5～1：100。

作为优选的技术方案，步骤(1)中：

取代反应温度为50～100℃；取代反应时间为6～20小时

作为优选的技术方案，步骤(2)中：

所述重结晶过程中采用的重结晶溶剂选自甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、丙酮-水、乙腈-水、N,N-二甲基甲酰胺-水中的一种。

作为进一步优选的技术方案，所述重结晶溶剂中有机物与水的质量比为1：8～1：20。

本申请的发明人通过大量实验研究证明，现有技术中的强碱性条件下二取代副产物的伴随产生，严重影响了反应的纯度和收率，增加了分离纯化的步骤与成本。由于二取代副产物与目标产物2-（2-乙氧基苯氧基）溴代乙烷结构及其相似，实验证明在各种溶剂中的溶解性质几乎无差别，通过萃取或者重结晶的方法都是以损失大量产物为代价将两者分离，针对上述问题：