[发明专利]用于治疗癌症的方法和组合物

说明书

本申请为申请号为200980118768.6、申请日为2009年3月24日、发明名称为“用于治疗癌症的方法和组合物”的专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求享有2008年3月27日提出的申请序列号为61/039,987和2009年3月23日提出的申请序列号为12/408,864的美国临时申请的优先权，在此将其全部引入本文。

技术领域

本发明通常涉及表现出协同抑制癌症生长和/或增殖的联合疗法。更具体地，本发明涉及包括联合治疗(combination therapy)的试剂盒、组合物和方法，所述联合治疗将偏亚砷酸钠或三氧化二砷以及抑制端粒的第二细胞毒性剂例如顺铂或紫杉烷，应用于治疗包括实体瘤和白血病在内的癌症。

背景技术

化学疗法，即将抗肿瘤剂全身用药使其通过血液循环系统流经全身，多年来单独和经常结合外科手术和/或放射治疗广泛应用于治疗各种癌症。

现在，有多种抗肿瘤剂成功地应用于治疗癌症。然而，为获得更有效和低毒性制剂，研究仍在继续。

例如，用铂配合物抗肿瘤剂，例如顺-二氨二氯铂(II)(顺铂)治疗癌症患者，在最近十年迅速增长。顺铂是一种抗肿瘤剂，其被证实能有效地治疗多发的恶性肿瘤，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌以及某些肺癌。特别地，顺铂被证实能特别有效地治疗具有长端粒的癌细胞。顺铂归类为前药，且一旦活化，它与DNA中的亲核位点相互作用，主要产生嘌呤-嘌呤链内交联。该基因毒性应激激活信号传送通道，在大部分细胞中导致DNA合成停止和程序性细胞死亡。不幸的是，顺铂化学疗法最初的成功在许多病例中由于癌症复发而经常维持短暂。铂类化学疗法的潜力被几种因素限制，包括危险的副作用、有限的溶解度以及内在的或者后天获得的抗性。因此，需要新疗法来治疗癌症患者。

如同顺铂，抗癌剂阿霉素和紫杉烷例如紫杉醇、larotaxel、orataxel、tesetaxel和多西紫杉醇，被认为结合于端粒或妨碍端粒酶。这些抗癌剂常规应用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其它实体瘤以及白血病。然而，如同顺铂，他们的效果常受外部因素限制。

砷化合物作为治疗剂的应用最近正经历重新启用，特别是在肿瘤学领域。研究表明特定的砷化合物能有效对抗恶性肿瘤例如急性早幼粒细胞白血病(APL)(三氧化二砷)或泌尿生殖器癌(偏亚砷酸钠)。参考Shen,Z.X.et al.Blood 1997；89:3354-3360；Soignet,S.L.et al.N Engl.J.Med.1998；339:1341-1348；WO2006121280Al。在美国展开了应用三氧化二砷治疗APL患者的临床试验，研究了不同砷化合物的作用机理来达成对无机砷的合理利用。参考Chou,W.C.et al.J.Clin.Invest.2001；108:1541-1547；Senior K.Drug Discovery Today 2002；7:156-157。

在这些临床试验中，据报道通过导入活性氧簇和PML-RARa融合蛋白降解，三氧化二砷通过激活程序性细胞死亡发挥抗肿瘤效果(参见Chou等人的研究)。最近，其疗效与转录人类端粒酶基因(hTERT)逆转录酶亚基的抑制和随后端粒缩短的感应以及染色体不稳定性建立了联系(参见Chou等和Senior的研究，同上)。

类似地，研究表明偏亚砷酸钠使hTERT基因转录失活，且能够缩短人类癌细胞端粒，表明其为端粒毒物。然而，偏亚砷酸钠在治疗具有短端粒的癌症中最为有效。

因此，仍需要一种改进的方法和组合物来治疗包括实体瘤、白血病和转移(metastasis)的癌症。

发明内容

将偏亚砷酸钠(NaAsO₂)或者三氧化二砷与顺铂、阿霉素和/或紫杉烷例如多西紫杉醇、larotaxel、orataxel、tesetaxel或紫杉醇(paclitaxel)混合施用，可以有效治疗癌症和/或预防转移。本发明涉及包括偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷与顺铂、阿霉素或者紫杉烷(例如紫杉醇、larotaxel、orataxel、tesetaxel或者多西紫杉醇或者它们的混合物)的组合物、试剂盒和方法(例如联合治疗)。本发明的组合物、试剂盒和方法可以应用于预防、干扰和/或治疗在此公开的肿瘤类疾病。