[发明专利]醋酸艾司利卡西平及其应用方法

说明书

本申请是申请日为2005年5月6日的第200580050978.8号发明名称为“醋酸艾司利卡西平及其应用方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明公开涉及使用醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepineacetate)的药物组合物和治疗方法。

背景技术

通常用卡马西平治疗癫痫、疼痛病症如三叉神经痛、和情感性脑功能障碍如双相型障碍。然而，用卡马西平治疗可能由于产生毒性代谢物而导致严重的副作用。开发了奥卡西平来减少那些副作用的严重性，但奥卡西平具有大大降低的效力。参见例如Almeida,L.&Soares-da-Silva,P.,Safety,Tolerability,andPharmacokineticProfileofBIA2-093,aNovelPutativeAntiepileptic,inaRisingMultiple-DoseStudyinYoungHealthyHumans,J.Clin.Pharmacol.,44,906-918(2004)(本文中称为“AlmeidaI”)。

因此，需要具有高效和低副作用发生率的药物组合物和方法来治疗各种病症或疾病如癫痫、三叉神经痛和情感性脑功能障碍。

发明内容

醋酸艾司利卡西平，即(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺(“BIA2-093”)是目前正在开发的新药，它可用于治疗各种病症例如癫痫和情感性脑功能障碍，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛病症和神经功能交替(nervousfunctionalternations)。尽管化学上与卡马西平和奥卡西平有关，但醋酸艾司利卡西平被认为可避免产生某些毒性代谢物(例如环氧化物)，并可避免不必要地产生代谢物和结合物的对映异构体或非对映异构体，而不会损失药理活性。参见Benes等，AnticonvulsantandSodiumChannel-BlockingPropertiesofNovel10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamideDerivatives,J.Med.Chem.,42,2582-2587(1999)。

和卡马西平和奥卡西平一样，醋酸艾司利卡西平被认为是电压门控钠通道(VGSC)阻断剂，它可与失活状态的钠通道的2位点竞争性地相互作用。对于该状态的通道的亲和力类似于卡马西平的亲和力，而对通道的静息状态的亲和力比卡马西平的亲和力低约3倍。这种特性可能表明醋酸艾司利卡西平对迅速放电的神经元的抑制选择性比对那些具有正常活性的神经元强。参见Bonifacio等，InteractionoftheNovelAnticonvulsant,BIA2-093,withVoltageGatedSodiumChannels:ComparisonwithCarbamazepine,Epilepsia,42,600-608(2001)。

在来自大鼠、狗、猴和人的肝微粒体内，根据手性分析评价醋酸艾司利卡西平的代谢曲线，发现得到了利卡西平的S(+)对映异构体，即(S)-(+)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺(也称为“艾司利卡西平”)，而不是利卡西平的R(-)形式，即(R)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺(也称为“R-利卡西平”)。

人体研究显示，在口服给药后，醋酸艾司利卡西平似乎迅速大量地代谢成活性代谢物艾司利卡西平，少量代谢为R-利卡西平。参见Silveira等,BIA2-093PharmacokineticsinHealthyElderlySubjects,Epilepsia,45(suppl.3),157(2004)。例如，已经系统地发现母体药物(醋酸艾司利卡西平)的血浆浓度低于测定的定量限(LOQ，10ng/mL)。参见AlmeidaI；Almeida,L.&Soares-da-Silva,P.,Safety,TolerabilityandPharmacokineticProfileofBIA2-093,aNovelPutativeAntiepilepticAgent,duringFirstAdministrationtoHuman,DrugsR&D,4,269-284(2003)(本文中称为“AlmeidaII”)。当使用非手性方法时，测定不能区别艾司利卡西平和R-对映异构体，因此将混合物报告为“BIA2-005”或“外消旋利卡西平”。