[发明专利]一种Swern试剂的制备与应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种基于Swern氧化反应的新型甲基亚砜试剂，该试剂与双(三氯甲基)碳酸酯反应后制得的新型Swern试剂，可将醇氧化为相应的醛或酮。

(二)技术背景

将醇氧化为羰基化合物是在有机合成中非常关键的一类反应，在药物的合成中也有着极其重要的地位。Swern氧化法是一种将醇高效氧化为羰基化合物的方法，在药物中间体的制备中发挥着不可替代的作用。

Swern氧化法是1978年，由Swern等人开发的一种将醇高效氧化为羰基化合物的方法。反应是在-60℃条件下，无水体系中进行，所用试剂廉价易得，该法对芳香醇及长链脂肪醇的效果都很好，收率在95％以上。但它最大的局限性是反应温度低，要求反应温度低于 -60℃；副产物二甲硫醚是极易挥发且具有恶臭的化合物，这限制了该法更广泛的应用(Mancuso,J.A.；Huang,S.L.；Swern,D.J.Org. Chem.,1978,43(12):2480-2483.)

针对Swern氧化的不足，后续研究者主要从三方面对它进行改进：(1)用一种新的亚砜试剂替代二甲基亚砜，以获得一种无味的氧化反应；(2)改变二甲基亚砜的活化试剂，以提高反应温度；(3)用一种碱替代三乙胺，以提高反应收率。

1996年，Vederas等对Swern氧化作出改进，用一种新的亚砜试剂(结构式如下图)替代二甲基亚砜，避免了二甲基硫醚的产生，成为无味的氧化反应。但反应温度仍较低(-60℃～-40℃)；且反应仍使用草酰氯，会导致一氧化碳的释放。(Liu,Y.Q.；Vederas,J.C.J.Org. Chem.,1996,61:7856-7859.)

2001年，Crich等开发了另一种无味的Swern氧化，该法用氟原子取代的长脂肪链(结构式如下图)代替二甲基亚砜中的一个甲基而形成的亚砜，同样避免了二甲基硫醚的生成，且将反应温度提高至 -30℃，取得较大的进展，但产物的分离过程所需时间较长，用到多种有机溶剂，操作繁琐。(Crich,D.；Neelamkavil,S.J.Am.Chem.Soc., 2001,123:7449-7450.)

2003年，Node等报道用正十二烷基甲基亚砜(结构式如下图) 替代二甲基亚砜，开发了无味的Swern氧化。该法在反应温度上并没有改进，通过柱层析实现产物的分离，工业化应用收到限制。(Ohsugi, S.；Nishide,K.；Oono,K；Node,M.Tetrahedron,2003,59:8393-8398.)

2011年，Togo等离子负载的甲基亚砜(结构式如下图)替代二甲基亚砜，反应收率高，产物分离提纯简单，可惜的是该方法并没有解决反应温度低、一氧化碳的释放等问题。(Tsuchiya,D.；Moriyama, K.；Togo,H.Synlett,2011,18:2701-2704.)

这些方法的共同特点是避免了具有恶臭的二甲基硫醚的产生，但对温度要求仍苛刻，须-60℃(至少-30℃)，且仍使用草酰氯作为活化试剂，不能避免一氧化碳的释放。

2001年以后，研究者用2,4,6-三氯[1,3,5]-三嗪、三氯甲基硅烷、 1,1-二氯环庚三烯替代草酰氯可将反应温度提高至-30℃。(Luca,L.D.； Giacomelli,G.；Porcheddu,A.J.Org.Chem.,2001,66(23):7907-7909. Wang,Y.；Wang,C.；Sun,J.Synth.Commun.,2014,44:2961-2965. Nguyen,T.V.；Hall,M.Tetrahedron Let.,2014,55(50):6895-6898.)这些方法的共同特点是反应温度均得到提高，但无法避免具有恶臭的副产物二甲基硫醚的产生。

(三)发明内容

本发明的目的是克服现有同类Swern氧化反应的缺点，进一步拓展其在医药中间体合成的应用范围，提供一种新型亚砜试剂 4-(2-(2-(甲亚砜基)乙基)-4-硝基苯)吗啉(I)的制备方法。该亚砜试剂与双(三氯甲基)碳酸酯组成新的Swern试剂用于醇的氧化反应，从源头上避免副产物二甲基硫醚和一氧化碳的产生、且反应温度提高至 -30℃～0℃、反应后新型亚砜试剂转化为无臭的硫醚，后者经氧化得到亚砜，从而达到回收利用的目的。

本发明采用的技术方案是：

一种如式(I)所示的新型亚砜试剂：4-(2-(2-(甲亚砜基)乙基)-4-硝基苯)吗啉：