[发明专利]一种治疗慢性阻塞性肺病药罗氟司特中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种治疗慢性阻塞性肺病药罗氟司特中间体的制备方法。

背景技术

罗氟司特(roflumilast)，化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是德国Altana公司开发的磷酸二醋酶4(PDE4)抑制剂，2010年7月在欧洲获得批准，随后在德国、英国和西班牙上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月经美国FDA批准上市。本品可通过抑制PDE4减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。

罗氟司特的合成路线众多，其最初原料多为3，4-二羟基苯甲醛，与氯二氟甲烷进行醚化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛或氯(溴)甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-羟基基苯甲醛，然后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到罗氟司特。

WO2005/021515、WO2008/142542公开了以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经氟一氯甲烷醚化得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，与氯甲基环丙烷醚化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到罗氟司特。但第一步选择性氟甲基化反应依然副产物较多。

WO2005/026095公开了以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始原料，经选择性环丙甲基化，二氟甲基化，碱水解，缩合反应制备罗氟司特，总收率为12％。

该方法步骤短，但第一步选择性烷基化反应副产物较多且不容易分离，产率在20-30％，导致杂质多，合成成本很高，难以进行工业生产。

由于原料化合物3，4-二羟基苯甲醛或苯甲酸甲酯分子中含有2个酚羟基，而醛基或酯基有较强的吸电子效应，使得4-位酚羟基的酸性比3-位的更强，在进行O-烷基化反应时具有更高的活性，不可避免的出现杂质化合物，甚至二取代的杂质。

发明内容

本发明的目的在于变废为宝，提供一种由罗氟司特生产过程中产生的杂质为原料制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。

本发明采用如下技术方案：

一种罗氟司特中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)化合物3，4-二(环丙甲氧基)苯甲酸甲酯在极性溶剂中，脱醚试剂存在下选择性脱环丙甲基生成3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯；2)3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯与二氟一氯甲烷反应后，水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。

合成路线如下：

发明人经大量的研究发现，3，4-二(环丙甲氧基)苯甲酸甲酯在脱醚试剂存在下，尤其是强亲核性脱醚试剂存在下，可以选择性的脱掉4-位的环丙甲基醚，得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，所述的脱醚试剂为碘化镁、氨基钠、丙硫醇钠、乙硫醇钠、苯硫酚钠、对甲苯硫酚钠中的一种或多种，优选乙硫醇钠。

其中：上述步骤1)所述的3，4-二(环丙甲氧基)苯甲酸甲酯与脱醚试剂的投料摩尔比为1:1.1～1.3。

上述步骤1)所述的极性溶剂优选为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺。

上述步骤1)的反应温度为80-90℃，当温度低于60℃，未检测到任何4-位脱甲基产物，高于100℃，反应的选择性变差。

其中起始原料化合物3，4-二(环丙甲氧基)苯甲酸甲酯，可参照WO2005/026095制备3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，柱层析时得到。

本发明的有益效果为：提供了一种利用杂质化合物为原料，制备治疗慢性阻塞性肺病药罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，变废为宝，节约了能源，为罗氟司特的制备提供了更广泛的原料来源。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1：3，4-二(环丙甲氧基)苯甲酸甲酯的制备