[发明专利]一种酶响应聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料领域，尤其涉及一种酶响应聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

以二十世纪三、四十年代百浪多息的合成、青霉素的临床使用、链霉素的发现为开端，抗生素已经成为我们可靠而强大的武器用以抵抗感染性疾病，从而有效降低人类发病率和病死率(Fauci,A.S.,et al.N.Engl.J.Med.2012,366,454-461)；但是，与此同时，一些“狡猾”的致病性细菌，能够通过基因突变(de novo gene mutation)和横向基因传递(horizontal gene transfer)而获得耐药性，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐碳青霉素烯类肠杆菌(CRE)；更糟糕的是，耐药性基因在细菌质粒和染色体中的积累导致的多重耐药细菌的出现(Levy,S.B.,et al.Nature Medicine 2004,10,S122-S129)。由于其能让多种抗生素束手无策，且在世界各地频繁出现，时至今日，抗生素耐药性已经成为全球公共卫生与人类健康所面临的一项重大挑战(Andersson,D.I.,et al.Nat.Rev.Microbiol.2010,8,260-271)。

解决抗生素耐药性难题的一种选择是研发具有新靶标、作用机制的新型抗生素，这种基于从天然产物中高通量筛选和化学全合成的策略在上世纪七十年代之前大获成功，但在近五十多年来收效甚微，例如从2010年至今，美国食品药品管理局(FDA)只批准了5种抗生素。另外一个选择是更谨慎和高效地使用现有的抗生素，发展新型的给药策略和机制，优化、提高抗生素使用效率，如：将β-内酰胺酶类抗生素(阿莫西林)和β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸)联合使用，恢复β-内酰胺酶类抗生素对耐药菌的活性；或者在治疗之前通过各种检测手段充分确认病原体，然后有针对性的施用合适的抗生素。但这些方法都存在一定局限性，比如抗生素/抑制剂联用策略只适用于由一小部分菌种引起的感染；而后一种方法则通常费时费力、操作不便，所以其在资源匮乏地区的实用性很难保证(Levy,S.B.,et al.Nature Medicine 2004,10,S122-S129)。

得益于近年来纳米科技的飞速发展和对生物体/材料相互作用的理解和认识，各种形式的抗生素载体已经被开发出来用以降低系统毒性、优化药代动力学、生物分布、提高药物使用效率(Zhang,L.,et al.Curr.Med.Chem.2010,17,585-594)，如由阳离子大分子抗菌剂制备的聚离子复合物(PIC)胶束在细菌表面负电荷竞争作用下可以释放具有广谱抗菌作用的大分子抗菌剂(Liu,S.Y.,et al.Biomaterials 2014,35,1618-1626)；但是相比于静电相互作用等物理因子，如果能够利用细菌相关的生化因子(酶、细菌毒素、信号分子、糖或蛋白质等)来实现抗生素控释，就能实现更高的特异性和敏感性。由于能够负载各种分子量、亲疏水性等物化性质的客体分子，聚合物囊泡(polymersome)已经在纳米医药中被广泛使用。一些基于细菌酶响应的聚合物囊泡体系也被报道了，如利用细菌分泌的蛋白酶K来降解基于聚乳酸的聚合物囊泡，用于细菌检测(Tucking,K.S.,et al.Aust.J.Chem.2014,67,578-584)。但是现有的能够对细菌酶响应性的聚合物囊泡都集中于一些较常见的酶，如酯酶、蛋白酶等；然而，能够针对致病菌特异性酶，比如能够降解青霉素G的青霉素G酰胺酶(English,A.R.,et al.Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1960,104,547-549)和降解β-内酰胺类抗生素(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉素烯类)的β-内酰胺酶(Bush K.,et al.Antimicrob.Agents Chemother.1995,39,1211-1233)等，进行响应性药物传输的聚合物囊泡体系还较少见。因此，设计和制备能够对耐药细菌分泌的酶进行特异性响应的聚合物纳米载体用于特定位点和剂量的抗生素靶向传输，提高抗生素利用效率，优化治疗效果，仍然是一个亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种酶响应聚合物及其制备方法和应用，本发明提供的酶响应聚合物应用于抗菌药物的担载，能够在致病菌特异性酶的刺激下释放，进而提高抗菌药物的利用效率。

本发明提供了一种酶响应聚合物，具有式(I)所示结构：

其中，

x为10～200；

y为1～11；

z为1～6；