[发明专利]一种用于核素标记的靶向化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：其结构通式为如下：

其中R₁为核素螯合基团，R₂为靶向基团，D_n是以炔丙胺为初始反应物、通过反复的迈克尔加成反应和酰胺化反应形成的分子骨架，其外围基团为氨基，n代表不同代数且其数值为大于等于0的整数，m＝2ⁿ。

2.如权利要求1所述的一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：所述R₁为HYNIC、NOTA、DOTA或DTPA。

3.如权利要求1所述的一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：所述核素为^99mTc、¹¹¹In、¹⁸F、¹⁷⁷Ru、¹⁵⁷Gd、⁶⁴Cu和/或^67/68Ga。

4.如权利要求1所述的一种用于核素标记的靶向化合物，其特征在于：所述R₂为衍生自叶酸、表皮生长因子、RGD或乳糖酸的靶向基团。

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于核素标记的靶向化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)制备R₂-NHS或R₂-PEG-NHS溶液；

(2)将R₂或R₂-PEG连接至所述分子骨架：将所述分子骨架溶于DMSO中，滴加到上述R₂-NHS溶液或R₂-PEG-NHS溶液中，反应完全后用乙醚析出沉淀，干燥沉淀后，即得连接有靶向基团的D_n-(R₂)_m或D_n-(PEG-R₂)_m；

(3)合成R₁-NHS：将核素螯合物、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺混合反应过夜，过滤即得；

(4)将R₁-N₃的制备：将3-叠氮丙胺加入到步骤(3)所得的滤液中，反应完成后浓缩得到固体，用HPLC纯化或用酸乙酯稀释，加热回流，热过滤得到淡黄色固体，真空干燥即成；

(5)将连接有靶向基团的D_n-(R₂)_m或D_n-(PEG-R₂)_m搅拌溶解于t-BuOH/H₂O混合液中，再加入等摩尔量的步骤(4)所得的R₁-N₃、催化剂CuSO₄·5H₂O及抗坏血酸钠进行反应，整个反应体系处于氮气保护中，反应完全后用碱调节直到反应液变澄清后过滤，滤液用酸调节产生大量沉淀，收集沉淀，真空干燥得所述用于核素标记的靶向化合物。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)为：将靶向物质溶解于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，避光反应完全后过滤，即得R₂-NHS溶液。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)包括如下步骤：

a、将靶向物质溶解于溶剂中，加N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，避光反应完全后过滤，得R₂-NHS溶液；

b、将不同分子量的PEG溶于溶剂中，滴加上述R₂-NHS溶液，反应完全后用乙醚析出沉淀收集沉淀并干燥，得R₂-PEG-NH₂溶液；

c、将过量的丁二酸酐及催化量的4-二甲氨基吡啶加入到上述R₂-PEG-NH₂溶液中，室温搅拌反应过夜后将反应液过滤，用乙醚析出沉淀并干燥，得R₂-PEG-COOH；

d、将上述R₂-PEG-COOH溶解于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺及二环己基碳二亚胺，室温搅拌反应过夜后将反应液过滤得到R₂-PEG-NHS溶液。