[发明专利]具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物及其制备方法与应用，特别是涉及具有MEK激酶抑制功能 的化合物及其制备方法与应用。属于医药化学领域。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是1980年代中 期发现的具有重要作用的蛋白激酶，是细胞中重要的核心信号通路。MAPK通路主 要分为四类亚族：细胞外信号调节激酶ERK(extracellular signal-regulated kinase) 通路，JNK通路，p38通路和ERK5通路。ERK通路是MAPK通路中的一个重 要家族，主要由三个核心蛋白激酶RAF、MEK(Mitogen-activated and Extracellular signal-regulated Kinase)和ERK组成，相互间顺序激活，共同组成一个准确高效的 信号传递网络发挥其调节作用。在静息细胞内ERK为静止型，当其接受上游活化 分子的磷酸化调控后即变成有活性的状态。ERK接受膜受体转换与传递的信号并将 信号带入细胞核内，使核内一些转录因子(如Elk-1、c-fos等)磷酸化，最终通过 调节转录因子的磷酸化水平进而调节基因的表达水平；另外，ERK也可以使细胞质 中的许多底物磷酸化，进而影响细胞骨架的构造和其他的信号转导通路。

RAF/MEK/ERK信号通路主要参与细胞发育、生长、分化等重要过程，其功能 上调与肿瘤的发生密切相关。所以抑制该通路早已成为新型抗肿瘤药物的研究焦点 之一，如RAF抑制剂索拉非尼已于2005年由FDA批准上市，用于晚期肾癌等实 体肿瘤的治疗。目前还有一些RAF抑制剂和MEK抑制剂处于抗肿瘤临床实验中。 而且，越来越多的研究证实，此通路在病毒感染和复制中也发挥着极其重要的作用。 选择性阻断此通路可阻止多种病毒的繁殖，包括流感病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病 毒、痘苗病毒、免疫缺陷病毒、水泡性口炎病毒等等。此外，炎症和许多其他疾病 如神经性疼痛、慢性阻塞性肺疾病、肥厚型心肌病、心法西奥皮肤(CFC)综合征、 亨廷顿舞蹈症等的发生、发展也与ERK通路的上调有关。

MEK1和MEK2是两个紧密相关的，具有双特异性的酪氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 在RAF/MEK/ERK信号通路中发挥至关重要的作用。MEK1和MEK2具有79％的 氨基酸同源性，且具有同等的磷酸化ERK底物的能力。已知ERK1/2是MEK1/2 的唯一的底物，MEK1/2是唯一能激活ERK1/2的酶，MEK1和MEK2是ERK 通路的重要连接点。这一点是非常特别的，预示着MEK抑制剂阻断ERK通路的 作用将是高度特异性的。因此，对MEK1/2活性的抑制成为新药研发中非常有前景 的策略。

已见报道的与MEK特异性结合的化合物均为MEK抑制剂，按作用机制可分 为两类：ATP竞争性抑制剂和ATP非竞争性抑制剂。

ATP竞争性MEK抑制剂与ATP作用于同一结合位点，与ATP相互竞争，作 用效果容易受到ATP浓度的影响。由于这种抑制剂分子量较大，对激酶的选择性 不高，不能产生特异性作用，所以可能会使毒副作用较大。ATP竞争性MEK抑制 剂主要包括氰基喹啉类和天然产物。

ATP非竞争性激酶抑制剂的作用机制至少可以分为两种：一种抑制剂直接与底 物竞争特异性结合位点，另一种通过变构机制产生抑制作用。变构抑制剂不直接与 底物竞争结合位点，而是结合在酶的一个与活性位点不同的位置，使构象转变并固 定在一个非活性构象状态，进而阻止蛋白质与底物的结合。现有的ATP非竞争性 MEK抑制剂均属于变构抑制剂，其特点是：①不与ATP竞争目标激酶的ATP结 合位点，亦不与ERK竞争MEK结合位点。②与MEK结合后，修饰改变MEK的 三维结构，使得MEK不能被上游激酶磷酸化，或者抑制磷酸基转移到ERK的活 性位点。③其结合部位在其它激酶上没有同源序列，是所有激酶抑制剂中特异性最 高的。④抑制作用可逆，停用后激酶可被重新激活。这类抑制剂普遍拥有较好的细 胞活性，这可能是由于它们不受细胞溶质微摩尔的ATP浓度的影响所致。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的具有MEK激酶抑制功能的化合物及其制 备方法。

本发明提供的具有MEK1抑制活性的化合物，及其药学上可接受的盐或前药， 其特征在于所述化合物的结构如式I所示：

其中，A环为苯环或环己烯；