[发明专利]一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途。

背景技术

心脑血管疾病是当今我国和世界发达国家发病率最高的疾病，其致死致残率高居各类疾病之首，而动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑血管疾病的主要病理基础。脂质代谢紊乱尤其是胆固醇代谢紊乱是公认的主要危险因子。据WHO预测，到2020年因心血管疾病而引起死亡的人数将增加到约250万/年，其中大多直接与血脂异常有关。在过去十多年间，在降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平、减少与心血管疾病有关的症状和降低重大心血管事件的风险中，他汀类药物都表现出重要作用。此类药物包括许多重磅炸弹级产品，如辉瑞公司(Pfizer)的阿托伐他汀(atorvastatin，立普妥，Lipitor)和默克公司(Merck)的辛伐他汀(simvastatin，舒降之，Zocor)。但他汀类药物也仅能降低20％－40％的心血管事件(Brugts JJ,YetginT,Hoeks SE,et al.The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors:meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ,2009,338:b2376.)，所以，心血管疾病仍是危害人类健康的主要杀手。要进一步降低心血管疾病的危害，在降低LDL-C的同时必须从预防和/或逆转AS的新的治疗靶点出发来寻找具有新作用机制的药物。

长期的临床研究表明，高密度脂蛋白的胆固醇含量(HDL-C)与动脉粥样硬化的发生发展呈反向相关。HDL的抗动脉粥样硬化作用除其具有的抗氧化、抗炎作用外，很重要的一个原因是HDL是胆固醇逆转运(reverse cholesterol transfer,RCT)的主要携带者。1996年Acton等发现肝细胞上的膜受体SR-BI可选择性摄取利用HDL-C中的胆固醇酯，第一次确认B族I型清道夫受体(Scavenger receptor class B type I,SR-BI)是具有功能的高密度脂蛋白受体(Acton SL,RigottiA,Landschulz KT,et al.Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor[J].Science,1996,271(5248):518-520.)。人类SR-BI(hSR-BI)是作为CD36膜蛋白超家族以及溶酶体整合膜蛋白相关蛋白被独立发现的，所以又称为CLA-1(CD36and LIMPII Analogous-1)。近年来，高密度脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用已成为研究热点，相关研究逐步揭示HDL受体介导的胆固醇逆转运机制使得外周组织中不便于调节和利用的的胆固醇可以转运到肝脏进行处置代谢，进而可能使动脉粥样硬化脂质斑块的形成通过胆固醇的逆转运方式得到缓解甚至逆转。近年来的研究结果表明，SR-BI/CLA-1参与外周组织中胆固醇的流出和肝脏中胆固醇的选择性摄取，在胆固醇逆转运的初始和终末步骤中都起着关键作用，被认为是发现新型心血管药物的潜在靶标(Acton SL,Kozarsky KF,Rigotti A.The HDL receptor SR-BI:a new therapeutic target for atherosclerosis[J].Mol Med Today,1999,5(12):518-524)。

发明内容

本发明人经过深入的研究和大量的实验，发现了一类异羟肟酸类衍生物，并且惊奇地发现，这些化合物能够有效地调节CLA-1的活性和/或水平，具有作为防治心脑血管疾病(例如动脉粥样硬化)药物的前景。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物，或其可药用盐，

其中，

R选自C_6－12芳基、取代的C_6－12芳基、C_6－12芳氧基、和取代的C_6－12芳氧基，

n为0、1、2、或3；

其中，