[发明专利]用于治疗多发性硬化的儿科组合物

说明书

本申请是申请日为2009年6月19日、优先权日为2008年6月20、发明名称为“用于治疗多发性硬化的儿科组合物”的中国专利申请第200980123304.4号的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物或其可药用盐的药物组合物及其用途。具体而言，本发明涉及2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物用于治疗或预防患者(例如儿科患者或患有特定病症的患者)的多发性硬化(MS)或者延缓其发展的用途。

背景技术

2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物在EP-A-0627406中公开，其相关内容引入本文作为参考。基于已观察到的活性，已经发现该化合物可用作免疫抑制剂。因此，该化合物可用于治疗或预防各种自身免疫病症、包括多发性硬化。该类中的具体化合物有FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其具有以下结构：

该类化合物中还有化合物FTY720磷酸酯，其具有以下结构：

FTY720作为1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体的调节剂起作用，导致淋巴细胞从淋巴结和派尔结的流出受抑制，由此减少了淋巴细胞回流入血和组织、包括中枢神经系统。在以MS复发的成人患者进行的研究中，FTY720已经证明对炎症的磁共振成像(MRI)度量和复发有显著和一致的作用(Kappos等人,2006),用于复发的多发性硬化的口服芬戈莫德(FTY720)(Oral fingolimod(FTY720)for relapsing multiple sclerosis),N Engl J Med；355(11):1124-1140)。

如本文所用的术语多发性硬化(MS)包括不同形式的疾病，包括复发性缓解性多发性硬化(relapsing remitting MS)、继发性进行性多发性硬化(secondary progressive MS)、原发性进行性多发性硬化(primary progressive MS)和进行性复发性多发性硬化(progressive relapsing MS)。

多发性硬化通常影响年轻成年人，但是其确实也在青少年和甚至是儿童中发生。当今被批准用于治疗儿科患者MS的治疗是有限的。它们含有干扰素β，并且经注射如肌内或皮下注射注射施用。因此，在多发性硬化中对于用新药物来改善对患有MS的儿童的护理存在巨大的医疗需求，所述的新药物比目前的一线治疗更有效，其是安全的并且提供了比目前可获得的注射治疗更好的便利性。

发明内容

本发明涉及包含约1.25mg或更少(如下文所述)、例如0.5mg 2-氨基-2-[2-(4-C_2-20烷基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇化合物(下文称为“化合物”)如FTY720或FTY720磷酸酯或其可药用盐的药物组合物如药物制剂。根据本发明，组合物可以经口施用于患者以治疗或预防患者的多发性硬化或者延缓其发展，其中患者是例如儿科患者或者患有选自呼吸困难、腹泻或恶心的慢性或复发性病症。在本发明的一项实施方案中，组合物可以每日一次施用。

化合物可以是例如如EP-A-0627406中所公开的式(I)化合物或其可药用盐。该出版物的内容整体引入本文作为参考。

化合物可以是磷酸酯的形式，例如其中至少一个形成分子的二醇部分的羟基被磷酸化。

化合物可以以游离形式或可药用盐的形式施用。这类盐可以以常规方式制得，并且表现出与游离化合物相同级别的活性。可药用盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；有机酸盐如醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或者当适当时还包括金属盐如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐，胺盐如三乙胺盐，和氨基二酸盐如赖氨酸盐。特别提及的有盐酸盐。本发明的化合物和盐包括水合物和溶剂合物形式。

在特定的实施方案中，化合物是FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可药用盐如盐酸盐。在另一项特定的实施方案中，化合物是FTY720的盐酸盐。在另一项特定的实施方案中，化合物是FTY720磷酸酯。