[发明专利]一种制备克利贝特杂质的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域, 涉及克利贝特杂质2-（4-（1-（4-羟基苯基）环己基）苯氧基）-2- 甲基丁酸的制备。

背景技术

克利贝特，是日本住友公司研发的一种新型的纤维酸类降脂新药，1981年在日本上市，1985年在韩国上市，收载于日本药局方14版，临床主治各种类型的高脂血症。其降脂作用较安全有效，并具有抗血栓作用。2003-2004年日本又有多家公司上市销售该品。该产品的市场需求及预测克利贝特是第三代苯氧芳酸衍生物类调血脂药物，也是目前贝特类中使用最多的药物。

    目前有关克利贝特杂质文献很少,这给该药的质量研究带来了很大困难, 我们在研究克利贝特的合成工艺时发现了两个工艺杂质，通过分离富集,我们确定了杂质的结构(分别为结构V和VI)。在本专利中我们给出了这两个杂质的合成方法。

发明内容

本发明提供一种克利贝特杂质2-（4-（1-（4-羟基苯基）环己基）苯氧基）-2-甲基丁酸的制备方法，包括以下步骤：

将结构Ⅰ的化合物环己酮在浓盐酸中溶解后加入苯酚，温度控制在30-50℃，反应7小时后加入石油醚回流搅拌，趁热抽滤，水洗滤饼后得到结构Ⅱ的化合物。

   将结构Ⅲ的化合物2-甲基丁酸在液溴中溶解，加入三氯化磷，控制温度在70-90℃反应一小时，冷却至室温，缓慢滴加无水乙醇，滴加完毕后加热回流2小时。用石油醚萃取后，干燥浓缩得到结构Ⅳ的化合物。

    将结构Ⅱ的化合物与结构Ⅳ的化合物在水中加热搅拌溶解，加入K₂CO_3, 搅拌回流5小时后抽滤，石油醚洗滤饼，滤液再加入石油醚洗涤分液，浓缩减压蒸馏得到结构Ⅴ的化合物。

   将结构Ⅴ的化合物用甲醇溶解，加入NaOH水溶液加热回流2小时，浓缩除去甲醇，加入冰水及二氯甲烷，用浓盐酸调节pH为3-4，分液收集有机相，浓缩后用石油醚搅拌30分钟得到结构Ⅵ的化合物。

   本发明方法的优点在于：操作简单，反应条件温和，产品易获得。

具体实施方式

   以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制

实施例1：

    23.6g环己酮与45.4g苯酚加入45mL浓盐酸中，控制温度在40℃，反应7小时，加入200mL石油醚回流搅拌，趁热抽滤，水洗滤饼至中性，浓缩得到的二对羟基苯基环己烷5.51g，收率85.1%。

   将14.7g 2-甲基丁酸和19g 三氯化磷，搅拌溶解，缓慢滴加46g液溴，控制温度在80℃，回流1小时后冷却至室温，缓慢滴加34.7g乙醇，加入后回流2小时。冷却至室温。加入200mL石油醚和1%Na₂SO₃水溶液200mL分液，收集有机相，减压蒸馏得到无色透明液体2-溴-2-甲基丁酸乙酯25.9g，收率85.6%。

   将反应制备的二对羟基苯基环己烷2.6g与2-溴-2-甲基丁酸乙酯2.1g用50mL去离子水搅拌溶解，加入4.3g K₂CO_3,搅拌回流5小时，反应完毕后抽滤，向体系中加入100mL去离子水和100mL石油醚，分液收集有机相，得到2.2g2-（4-（1-（4-羟基苯基）环己基）苯氧基）-2-甲基丁酸乙酯，收率65.3%。

    将反应制得的2-（4-（1-（4-羟基苯基）环己基）苯氧基）-2-甲基丁酸乙酯2.2g 用30mL甲醇和5mL去离子水溶解，再加入2.7g NaOH,加热回流2小时，反应完毕后浓缩除去甲醇，再用二氯甲烷萃取，有机相干燥后加入8mL甲苯和10mL石油醚搅拌析出固体,得到2-（4-（1-（4-羟基苯基）环己基）苯氧基）-2- 甲基丁酸1.8g，收率90.8%

实施例2：

     23.6g环己酮与45.4g苯酚加入22.5mL冰醋酸中，控制温度在40℃，反应7小时，加入200mL石油醚回流搅拌，趁热抽滤，水洗滤饼至中性，浓缩得到的二对羟基苯基环己烷5.39g，收率83.2%。