[发明专利]一种治疗前列腺增生的非那雄胺片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种治疗前列腺增生的药物制剂，尤其涉及一种含有非那雄胺的片剂及其制备方法。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)是常见的、多发的男性老年病之一。据统计，50岁以上的老年男性BPH发病率约30％-50％，70-79岁者为70％左右，80岁以上者为90％以上。由于前列腺增生使尿道狭窄，引起排尿障碍，因此BPH是老年男性尿急、尿频和排尿困难的主要原因。这些症状严重影响患者的生活质量，不及时治疗会导致许多严重并发症(如急性尿潴留、结石、肾功能不全等)，甚至会危及患者的生命。目前，BPH的治疗大多采用手术治疗，虽效果较好，但对老年病人并非毫无危险。有研究表明，前列腺参与人体一些生理活动的调节，切除前列腺的患者常会发生性功能障碍、尿失禁等；另外，目前国内外对前列腺免疫功能的研究表明，前列腺能够产生多种免疫球蛋白，可以合成具有抗菌作用的含锌多肽，且有保护生殖系统免遭细菌和其它病原微生物侵袭的局部免疫功能，因此，非手术疗法正日益引起人们的重视。

非那雄胺(Finasteride)是第一个特异性Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，也是目前唯一已证实对临床前列腺增生三个组成部分(增大的前列腺、梗阻及下尿路症状)均有确切疗效的药物。良性前列腺增生取决于前列腺内睾酮向二氢睾酮的转化。前列腺的生长发育和良性前列腺增生都依赖于二氢睾酮。非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾酮水平而抑制前列腺增生，改善良性前列腺增生的相关临床症状。另外，由于非那雄胺对II型5ɑ-还原酶同工酶的特异性抑制作用，小剂量服用非那雄胺可降低二氢睾酮在头皮中浓度，从而有效逆转秃发过程，并促使秃发部位头发再生长，用于治疗男性脱发。

非那雄胺最早由Merck公司研制，其在国内上市规格分别为1mg和5mg，其中1mg规格商品名为保法止用于治疗男性脱发，5mg规格商品名为保列治用于治疗良性前列腺肥大。目前国内上市的剂型包括片、胶囊、分散片等。

非那雄胺为白色结晶性粉末，熔点250℃左右，极易溶于氯仿及低浓度的醇溶液，在水中几乎不溶。非那雄胺化学名为：N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧(5α，17β)-4-氮杂雄甾-1-烯-17-酰胺，分子式C₂₃H₃₆N₂O₂，分子量372.55，结构式如下：

非那雄胺几乎不溶于水，制剂存在溶出速率低、溶出不够完全等问题。不同处方或相同处方不同批次的产品，存在较大的溶出差异。对于水溶性差的药物，溶出往往是吸收的限速环节，因此改善制剂的溶出性能对保证药物制剂的内在质量、提高生物有效性具有重要意义。

专利CN1539424A公开了一种非那雄胺滴丸及其制备工艺，以聚乙二醇等作为滴丸基质，并加入十二烷基硫酸钠、丙二醇等，制备滴丸，提高了药物的溶出度。其提高溶出的本质在于以熔融-溶剂法制备了非那雄胺的固体分散体。但实验中发现，存储过程中出现溶出度下降的现象，即为通常所说的固体分散体老化现象。同时，滴丸基质熔点一般较低，不利于存储，且处方中使用了十二烷基硫酸钠等表面活性剂，对胃肠道有刺激性。

专利CN1294913C公开了一种含非那雄胺与环糊精或其衍生物的药物组合物，非那雄胺采用环糊精包合后，生物利用度明显提高，吸收速度明显加快，且吸收的个体差异显著缩小。但该发明未对环糊精的种类、与非那雄胺的比例、制备工艺等进行详细的研究。

专利CN1989972B将非那雄胺溶于油状液体或半固体，制成软胶囊、液体填充型硬胶囊和口服乳剂来加快药物溶出速度，提高生物利用度。

专利CN101559038B将非那雄胺与固体脂质材料、磷脂、乳化剂制备成固体脂质体纳米粒，解决了非那雄胺溶出度差、生物利用度低等方面的不足。但制备工艺较为复杂，且包封率较低。

专利CN101716151B公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法，采用药物溶解于含有增溶助溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体，并采用了二种或二种以上类型的崩解剂，分别用于外加和内加，使其发挥快速溶出效应；同时，非那雄胺在PVP₃₀的助溶作用及表面活性剂的增溶效应共同作用下，在以水为溶出介质中快速溶解释放，15分钟溶出度即可达到85％以上，溶出速率得到显著提高。但处方中以十二烷基硫酸钠、吐温-80等作为增溶剂，对胃肠道有刺激性。