[发明专利]包含手性异构化合物的赖氨酸磷酸氢钙药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗钙缺乏等的包含手性异构化合物的赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物的药物组合物及其制备和用途。

背景技术

钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子。它对于维持细胞膜两侧的生物电位，维持正常的神经传导功能等，一些激素的作用机制均通过钙离子表现出来。主要作用或机制为：

1、钙离子是凝血因子，参与凝血过程；

2、参与肌肉(包括骨骼肌、平滑肌)收缩过程，促使心脏跳动。

3、参与神经递质合成与释放、激素合成与分泌，并传导神经信号。当机体缺钙时，神经递质的释放受到阻隔，人体的兴奋机制和抑制机制遭到破坏。如果是儿童缺钙，会夜啼、夜惊、烦躁失眠，严重的导致大脑发育障碍，出现反应迟钝、多动、学习困难等症，影响大脑成熟和智力。

4、是骨骼构成的重要物质。

5、传递御敌信号。其机制为：当外来抗原激活T细胞受体，启动了钙离子介导的信号通路，促使免疫细胞分化和生长。当病菌、细菌、毒物等外来入侵者侵入人体时，钙离子首先发出预警信号；随后钙离子又发出入侵者有何特性的信号，免疫系统随之组织相应的免疫细胞，捕获和吞噬敌人。一旦钙缺乏，就会发生免疫系统功能下降、紊乱，引发疾病。如：自身免疫性疾病红斑狼疮、风湿病；皮肤病：皮炎、痤疮等。补钙，对治疗这些病有重要作用，反证了钙的功能。

然而，通常口服钙剂仅1/5～1/3被小肠吸收，钙的血浆蛋白结合率约45％，口服钙剂约80％自粪便排泄。

赖氨酸属碱性氨基酸，有DL赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为“第一缺乏氨基酸”。

L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8：923-924)。

目前，公开的文献报道了盐酸赖氨酸磷酸氢钙的组合物制剂(文献：中国专利CN1943594；赖氨酸磷酸氢钙片，国家标准WS-10001-(HD-0388)-2002；赖氨酸磷酸氢钙颗粒的国家标准，WS-10001-(HD-0389)-2002)。但尚未有公开文献报道L-盐酸赖氨酸L-醋酸赖氨酸或醋酸赖氨酸或赖氨酸或L-赖氨酸与磷酸氢钙或磷酸氢钙2水合物的组合物。更重要的是现有技术的制剂存在诸多缺点或不足！赖氨酸中含有一半的D-赖氨酸和L-赖氨酸，仅L-赖氨酸才易被机体吸收利用，对人体具有较大的利用价值，而D-赖氨酸不易被人体吸收利用；虽然目前也公开报道单一光学异构体的L-赖氨酸盐酸盐颗粒剂，但仅限于单一组分给药。此外，现有技术中的复方赖氨酸磷酸氢钙或片或颗粒剂也存在在某些情况下并不适于高血氯、酸中毒及肾功能不全等的患者，特别在事先未知或难以知道的情况下服用可能带来不良后果；并且目前的制剂中并未限定使用L-赖氨酸，这使得制剂的质量或营养或治疗价值或受到限制或不能处于优化状态；再者，目前的一个单位剂量规格仅有100mg的盐酸赖氨酸和100mg的磷酸氢钙或片或颗粒，而当或实际上盐酸赖氨酸和磷酸氢钙单次服用剂量分别达到或超过200mg、300mg、400mg、500mg、600mg，不利于日常服用的方便；在增大一倍剂量单位时的制剂中，增加一半不易被吸收利用的D-赖氨酸，一个单位剂量越大，服用时间越长，浪费越大。这使得在制造、服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型社会，这种不利情况许多年来一直被无视和加以改进，实际造成社会资源浪费，并给环境保护增加压力，却尚未见突破旧的框架。

发明内容