[发明专利]4-硫-5-噻吩基尿苷在抗结肠癌细胞中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及4-硫-5-噻吩基尿苷的新用途，属于生物医药领域。

背景技术

结肠癌是常见的发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤，好发于直肠与乙状结肠交界处。以40～50岁年龄组发病率最高。结肠癌发病的主要原因是高脂肪饮食和纤维素摄入不足。在欧美国家，结肠癌发病率在各种癌症发病率中排第三位，死亡率排第二位。近年来，随着我国人民生活水平的改善及饮食结构的变化，我国结肠癌的发病率呈逐年上升的趋势，如何有效控制及治疗结肠癌是一个比较热门的课题。

含有巯基的嘧啶环系列化合物具有抗癌活性和免疫增强作用，硫原子较氧原子的外层电子的不同，硫原子的3p电子受原子核的束缚比氧原子的2p电子小，离域后与大环上的电子共轭，使共轭效应增强；硫原子上的电子可通过3p→3d跃迁，硫原子3p轨道的电子比氧原子中2p轨道的电子的能级高，而硫原子的3d轨道能级比羰基C＝O的2π*轨道提高不多，故硫羰基C＝S的3p→3d跃迁所需能量小，有利于3p电子的激发，含有硫羰基的核苷类化合物嘧其4-位羰基氧被硫取代后吸光度变大，最大吸收峰红移，对光极其敏感。因此，对正常细胞无害的低剂量近紫外光可以激发硫羰基中硫原子的电子跃迁，破坏其化合物的结构，很容易地将含有4-硫胸苷的DNA的增生细胞杀死。噻吩作为重要的含硫五元杂环化合物，尤其在抗癌方面，其噻吩衍生物同样具有良好的生物活性。近期文献报道，噻吩环作为苯环的生物电子等排体，比苯基同系物具有更好的治疗效果，显示出具有较高的合成价值。噻吩为富电子芳环，电荷密度大于苯环，在生物体内更易发生π-π相互作用，而且噻吩中的硫原子具有一定的亲核性，易与亲电性的受体发生相互作用或与金属或金属离子配位，正因如此，我们把含有巯基的嘧啶环系列化合物和噻吩环的特点结和到同一个化合物中，即将噻吩环应用于药物合成中与药效团相连所得的新化合物，可望改善药物的药代动力学性质，降低药物的毒副作用，增强药物靶向性，提高治疗指数。因此研究4-硫-5-噻吩基尿苷抗肿瘤方面具有非常重要的意义。

现有技术中已报道的4-硫-5-噻吩基尿苷尚未有其关于抗结肠癌细胞的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种4-硫-5-噻吩基尿苷的新用途。

本发明提供4-硫-5-噻吩基尿苷在抗结肠癌细胞中的应用。

所述的4-硫-5-噻吩基尿苷可阻断HT29细胞的有丝分裂抑制其增生，诱导细胞凋亡。

由构效关系研究表明，对5-取代胸苷的类似物，在碱基C-5位上具有吸电子基或能与杂环共轭的基团时，会形成波长较长核苷类化合物，由于不同结构的含有硫羰基的核苷类化合物展现了不同的生理活性，这类化合物具有较高的生物活性。

本发明的有益效果是：4-硫-5-噻吩基尿苷可以阻止人结肠癌细胞HT29有丝分裂进程，从而发挥抑制肿瘤细胞增生的作用。4-硫-5-噻吩基尿苷对正常人成纤维细胞其敏感性低于肿瘤细胞，这说明4-硫-5-噻吩基尿苷的抗肿瘤作用具有相对特异性，具有潜在的临床应用价值，在人抗结肠癌细胞方面有很好的应用前景。

本发明通过4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷的药理实验对其应用做更详细的说明。

附图说明

图1为4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷的分子结构；

图2为4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷的紫外谱图；

图3为4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷对小鼠结肠癌细胞MC38的影响；

图4为4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷对人结肠癌细胞HT29的影响；

图5为不同浓度的4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷对HT29细胞周期的影响；

图6为不同浓度的4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷对人结肠癌细胞周期的影响；

图7为不同浓度的4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷处理人成纤维细胞。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

如无特殊说明，本发明所制备的4-硫-5-(2-噻吩基)尿苷和其中间体采用申请号为201310374980.7，发明名称为：含硫尿苷抗癌药物和中间体及合成方法的专利申请文件中涉及的制备方法制备所得。

如无特殊说明，所用的试剂包括：碘化丙啶、醋酸购自于sigma公司；三氯乙酸购自上海生工生物公司；Trypsin，MTT购自于生工生物公司；双三苯基磷二氯化钯，2-(三丁基锡烷基)噻吩和尿嘧啶核苷等试剂均为市售品。