[发明专利]一类角环素化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然产物领域，具体涉及三个海洋来源的角环素类化合物及其在制备抗肿瘤或抗菌药物中的应用。

背景技术：

各种恶性肿瘤、致病性细菌尤其是耐药性的侵扰，不仅严重威胁人类的生命和生活质量，而且也是社会经济发展的重要包袱。近年来，随着社会经济的发展，恶性肿瘤引起的各种癌症疾病给人们造成的伤害不但没有减轻，反而逐渐成为引起我国死亡的主要原因。同时，具有很强耐药活性的所谓“超级细菌”不断出现，使得原有的抗生素治疗显得有些跟不上时代的要求。因此，加快具有抗肿瘤、抗耐药细菌等新型药物的研发，来解决当前面对的不断出现的各种癌症和耐药细菌给人类所造成的困境，已经成为当前新药研发的紧迫任务。

角环素是一类具有重要生物活性的化合物，包括具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、酶抑制等重要活性。具有芳香角环(benz[α]anthracene)基本骨架的该类化合物Tetrangomycin和tetrangulol在1965年和1966年分别被Dann和Kunstmann等人报道。在以后陆续报道的角环素化合物中，基本上是以化合物Tetrangomycin和tetrangulol为基础的衍生物，以tetrangulol为骨架的糖苷衍生物中，通常见到的为在C-8位以C-O键连接的糖苷单元，而在C-9位以C-C键连接的糖苷结构，除在1970年通过化学方法得到了aquayamycin的脱羟基衍生物dehydroxyaquayamycin外，此后该类化合物鲜有报道，直到2012年，dehydroxyaquayamycin做为一株海洋链霉菌Streptomyces sp.的次级代谢产物才被Supong等报道。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类具有抗肿瘤活性和抗菌活性，海洋来源的角环素化合物及其药用盐。

本发明的角环素化合物及其药用盐，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示：

其中化合物1：

化合物2：

化合物3：

本发明人通过对初筛具有抑菌活性的海洋放线菌-红灰链霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594的发酵提取物进行分离，得到如式(Ⅰ)所示的三个角环素类化合物(化合物1-2)以及化合物3，其中化合物1和2为结构新颖的化合物。

因此本发明的第二个目的是提供红灰链霉菌(Streptomyces rubrogriseus)SCSIO 11594在制备上述化合物1、2和3中的应用。

通过对化合物1、化合物2和化合物3的抗肿瘤活性评价，发现化合物2对肺癌细胞株、鼻咽癌细胞株(CNE2)、乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肝癌细胞(HepG-2)具有显著抑制作用，其IC₅₀值在0.25-0.56μM，比阳性对照药物顺铂的活性高出一个数量级，而对正常肝细胞HL7702的IC₅₀值却为3.67μM，因此，该化合物做为先导药物具有较强的成药研究前景。

本发明的第三个目的是提供化合物2，或其可药用盐，在制备抗肿瘤药物中的应用。

一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含有效量的作为活性成份的如式(Ⅰ)所示的化合物2，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。

所述的抗肿瘤药物优选为抗肺癌、鼻咽癌、乳腺癌和肝癌药物。

通过对化合物1、化合物2和化合物3的抑菌活性评价，发现化合物1-3对大肠杆菌(Escherichia coli ATCC 25922)，金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus ATCC 29213)，粪链球菌(Enterococcus faecalis ATCC29212)，藤黄微球菌(Micrococcus luteus)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MREA)在初始浓度为64μg/mL表现出抑制活性，而化合物3对耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE shhs-E1)具有选择性抑制活性，其MIC值为16μg/mL。

本发明的第四个目的是提供化合物1、2或3，或其可药用盐，在制备抗菌药物中的应用。

一种抗菌药物，其特征在于，包含有效量的作为活性成份的如式(Ⅰ)所示的化合物1、2或化合物3，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。

所述的抗菌药物优选为抗大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，粪链球菌，藤黄微球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。进一步优选，当为化合物3时，所述的抗菌药物为抗耐甲氧西林表皮葡萄球菌的药物。