[发明专利]奥扎格雷葡甲胺盐及其组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗血小板聚集作用的药物，具体涉及一种奥扎格雷盐，更具体涉奥扎格雷葡甲胺和其组合物，以及奥扎格雷葡甲胺盐的制备方法，属于药物化学和药物制剂领域。

背景技术

急性血栓性脑梗死(cerebral infarction，CI)是缺血性卒中(ischemic stroke)的总称，包括脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞等，约占全部脑卒中的70％，是脑血液供应障碍引起脑部病变。各个年龄组均有发病，但以中年以上为多见，尤其是高血压患者。临床特点为起病急剧，死亡率高，大约75％的存活者会不同程度地丧失劳动力。

奥扎格雷，结构如下：

奥扎格雷是一种血栓素合成酶抑制剂，能够特异性的抑制血栓素合成酶，减少血栓素合成酶的产生，具有抗血小板聚集和接触血管痉挛的作用，能够抑制脑血栓形成和脑血管痉挛的作用。但由于奥扎格雷水溶性较差，因此目前临床上使用较多的是奥扎格雷钠的注射液，但是奥扎格雷钠水溶液在玻璃容器中长期放置会产生不溶异物(Jpn.J.Pharm.HealthCare Sci.2005,31(9),761-767)。

奥扎格雷的常用盐包括钠盐、钾盐、钙盐等，另外，以下中国专利还公开了一些有机盐，如：

200910143770.0奥扎格雷氨丁三醇及其组合物、制备方法和用途，

200610046977.2奥扎格雷赖氨酸及其制备方法和用途，

200610082246.3奥扎格雷鸟氨酸盐及其注射剂型，

本发明在研究奥扎格雷液体制剂的过程中，对上述奥扎格雷盐进行了详细研究，发现上述盐均有注射部位疼痛的弊端，制备成粉针制剂时复溶速度慢，水溶液制剂则在光照的情况下不稳定的弊端，影响了临床方面的应用。

葡甲胺，化学名称为：1-脱氧司-1-(甲氨基)-D-山梨醇，为一种药物辅料，在药剂中用作助溶剂，其能与一些药物生成盐而增加药物的溶解性，也可作为造影剂的助溶剂及表面活性剂。

有关葡甲胺盐作为药用盐的文件很多，如以下中国专利：

201180055096.66-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐

200710039694.X南蛇藤素葡甲胺盐及其制备方法

201010570965.6一种二元酯酸的葡甲胺盐化合物,其制备方法和药物应用

200510072446.6甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制备方法和作为放化疗增敏剂的用途

201280052789.41-(5,6-二氯-1H-苯并[D]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的葡甲胺盐制剂

200410044493.5一种放化疗增敏剂——甘氨双唑酸葡甲胺盐及其制法和用途

200410069355.2水飞蓟宾葡甲胺盐口腔崩解片制剂及其制法

本发明在研究奥扎格雷盐的注射剂的同时，也研究了口服液制剂，意外的发现现有奥扎格雷盐口服时口感不佳，特别是口服液，服用后，有一种停留在口腔中的异味。

发明内容

本发明提供一种奥扎格雷葡甲胺盐，该化合物具有抗血小板聚集和接触血管痉挛的作用，长期放置其稳定性强，水溶性好的特点。

本发明的奥扎格雷葡甲胺盐，其结构如下所示：

本发明还提供了奥扎格雷葡甲胺盐的制备方法，该制备方法操作简单，反应条件温和，可以高收率的制得高纯度的产品。其制备方法如下：

(1)将适量的葡甲胺溶于溶剂中，再加入奥扎格雷，搅拌，析晶，抽滤，得奥扎格雷葡甲胺盐粗品；

(2)将上述奥扎格雷葡甲胺盐粗品精制之后得到奥扎格雷葡甲胺盐精制品。

其中步骤(1)中所述溶剂为C1-C8的一元醇与水或者C3-C4的酮与水以任一比例混合的混合溶剂，其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与水进行混合组成混合溶剂，最优选为乙醇与水的混合溶剂，如70-95％(V/V)的乙醇，优选95％的乙醇。

除非另外指出，本发明所用的术语“C1-C8的一元醇”是指：羟基直接接在含1-8个C的饱和链烃基上的一元醇；“C3-C4的酮”是指：羰基与两个饱和烃基相连的一元酮。

上述所述奥扎格雷与葡甲胺的物质的量之比为1:1－5倍摩尔当量，优选为1:1－2倍摩尔当量，最优选为1:1.05－1.5倍摩尔当量。