[发明专利]一种糖胺聚糖类化合物N,O‑同时硫酸化的方法及其反应中间体

权利要求书

1.一种糖胺聚糖类化合物N,O-同时硫酸化的方法，其特征在于，该方法以糖胺聚糖类化合物为原料，在微波作用下，碱性溶剂中，用硫酸化试剂处理，反应温度为50-200℃，反应的时间为1-45分钟，N,O-同时硫酸化，得到中间体产物；该糖胺聚糖类化合物由糖醛酸单糖单元与己糖胺单糖单元交替连接构成，单糖单元之间以1→4糖苷键线性连接而成，具有式I的结构：

其中，x＝0-1，y＝0-5，z＝0-1，x,y,z取整数且不同时为0；

R1为烷基或取代烷基，苄基或取代苄基；

R2为H或苄基、取代苄基、或者各种酯基、硅基，同一分子式中的R2可以是相同或不同的基团；

R3为C1-C20烷基或取代烷基，其中烷基为直链烷基或环状烷基；

其中，该方法在反应过程中还加入溶剂体积5-30％的碱性添加剂，该碱性添加剂选自胺类溶剂或固体碱，该胺类溶剂含有三乙胺或二异丙基乙基胺，该固体碱含有4-二甲氨基吡啶；

所述硫酸化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫·三甲胺、三氧化硫·三乙胺、三氧化硫·1,4-二氧六环、三氧化硫·N,N-二甲基甲酰胺、氯磺酸、三氧化硫气体，所述碱性溶剂选自吡啶、取代吡啶、三乙胺的一种或多种；

所述糖醛酸单糖单元含有β-D-葡萄糖醛酸单元，所述己糖胺单糖单元为α-D-氨基葡萄糖单元。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫酸化试剂与需硫酸化的反应位点的摩尔当量比为1～10：1。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法的反应温度为50-120摄氏度，反应的时间为15-30分钟。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法中，碱性添加剂的添料顺序为先加入硫酸化试剂再加入碱性添加剂。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自甲基、苄基或取代苄基；R2选自H或苄基，取代苄基或酯基，同一分子式中的R2可以是相同或不同的基团；R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苄基或环己基。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该糖胺聚糖类化合物的结构为：

其中，R1选自甲基、苄基或取代苄基；R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苄基或环己基；R2选自苄基、取代苄基、或者酯基，同一分子式中的R2可以是相同或不同的基团。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该糖胺聚糖类化合物为下列化合物的任意一种：

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的中间体产物具

有式II的结构：

其中，x＝0-1，y＝0-5，z＝0-1，x,y,z均为整数，且不同时为0；

R1代表烷基或取代烷基，苄基或取代苄基；

R2为OSO₃^-Na⁺或苄基、取代苄基、或者各种酯基、硅基，同一分子式中的R2可以是相同或不同的基团；

R3代表C1-C20烷基或取代烷基，其中烷基为直链烷基或环状烷基。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，R1选自甲基、苄基或取代苄基；R2选自OSO₃^-Na⁺或苄基、取代苄基、或者酯基，同一分子式中的R2可以是相同或不同的基团；R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苄基或环己基。

10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，该中间体产物的结构如下式所示：

其中，R1选自甲基、苄基或取代苄基；R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、苄基或环己基；R2选自苄基、取代苄基、或者酯基，同一分子式中的R2可以是相同或不同的基团。

11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，该中间体产物为下列化合物的任意一种：

12.一种权利要求1-11任意一项所述的方法在制备肝素中的应用。

13.一种权利要求1-11中任意一项所述的方法在制备磺达肝癸钠中的应用。