[发明专利]含氮杂环化合物的盐或其结晶、药品组合物及FLT3抑制剂

说明书

本发明的课题在于，提供稳定性和/或溶解性等优异且具有更优异的FLT3抑制活性的化合物及药品组合物。本发明提供(S，E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)戊‑4‑炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲氨基)‑N‑甲基丁‑2‑烯酰胺(化合物A)的盐或其结晶。这些盐或其结晶具有优异的FLT3抑制活性、且保存稳定性或溶解性等作为药品的物性优异，因此，对与FLT3关联的疾病或状态的处置是有用的。本发明还提供含有这些盐或其结晶的药品组合物及FLT3抑制剂。

技术领域

本发明涉及作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂而言是有用的含氮杂环化合物的盐或其结晶。

背景技术

Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型的蛋白质，在N端细胞外域具有5个免疫球蛋白样模体(immnunoglobulin-like motif)，在C端具有2个激酶结构域(kinase domain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上见到表达，对这些细胞的增殖·分化等起到重要的作用(非专利文献1)。另外，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响、同时通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。

FLT3若结合FL则进行二聚体化，通过自磷酸化而被活化。其结果是，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷酸化。FLT3对造血细胞的增殖·分化起到重要的作用。

在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，由于FLT3过度地表达或FLT3发生突变，因而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为血癌，包括例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、早幼粒细胞白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞白血病(ATL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)。

关于血癌中的AML，虽然通过一些现有疗法可见到一定程度的成功，但经常具有复发·抗性，5年存活率为24％左右(美国)，仍然是难治性的癌(非专利文献2)。其复发·抗性的原因之一有AML细胞的基因突变，其中，FLT3的基因突变最频繁地被确认到。已知FLT3基因突变中有在膜附近见到的内部串联重复(Internal Tandem Duplication)(ITD)突变(非专利文献3)及酪氨酸激酶部位的活化突变(非专利文献4)，即使在不存在配体下，FLT3也总是被活化，而促进癌细胞的增殖。

特别是报道了ITD突变出现在约30％的AML患者中，在具有该突变的患者中，其生命预后不良(非专利文献5)。

FLT3的活化及由基因突变产生的活化这两者的抑制对于AML的治疗及预后的改善被认为是重要的，正在进行FLT3抑制剂的开发。

例如，AC220(Ambit公司)是选择性抑制III型酪氨酸激酶(FLT3、c-KIT、FMS、PDGFR)的化合物，正在进行以AML为对象的开发(专利文献1)。

另一方面，正在进行通过与生物体蛋白质进行共价键合而使活性、持续性优异的药剂的开发和上市。例如，作为在分子内具有丙烯酰基的EGFR抑制剂，报道了阿法替尼(BIBW2992)(专利文献2)，并且该EGFR抑制剂已经在美国上市。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2007-109120A2

专利文献2：日本特表2009-515851

非专利文献