[发明专利]用于手术前和手术中胰岛素瘤诊断的临床多模式工具

说明书

相关申请的声明

本申请要求在2013年7月25日提交的美国临时申请号61/858,550的优 先权，所述申请在允许这样的结合的所有权限内通过引用予以结合。

发明领域

本申请涉及一种用于多模式成像的化合物，以及该化合物在手术前和手 术中胰岛素瘤和B-细胞群成像、定位和诊断中的用途。

发明背景

虽然胰岛素瘤是最常见形式的胰岛癌，但在一般人群中的发病率只有 1-4人/百万人，这使其成为一种罕见的并且不幸的是经常被忽视的癌症形式。 所述发病率在尸检研究中被报道为更高(0.8％至10％)，这表明这些肿瘤经 常保持为未确诊的。在大多数情况下，由于在不同的成像模式中它们的低信 号和噪声对比，胰岛素瘤的诊断和去除都是困难的。除此之外，患者经常存 在着非特异性的和/或不明的症状，所述症状导致含糊的诊断和假阳性/阴性 结果。同样地，在胰岛素瘤的情况下肿瘤组织的切除可能是困难的，因为肿 瘤边缘往往是不容易划定的。因此，对诊断工具存在着未满足的临床需求， 所述诊断工具可以清楚而明确地诊断胰岛素瘤，以及一旦胰岛素瘤被检测， 则协助它们的手术去除。此外，到目前为止，不存在用于胰岛素瘤的诊断工 具，所述诊断工具是非侵入性的，广泛使用的，并且是易于实施的。

发明简介

为了解决这些需求，本发明提供了一种可用作多模式成像剂的化合物。 该化合物具有通式：

Ex4-接头-Sar(⁶⁴Cu)-Fl

其中

Ex4是毒蜥外泌肽-4(extendin-4)类似物；

接头是聚乙二醇(PEG)链，例如用四个乙二醇残基形成的聚乙二醇链；

Fl是光致发光部分，和

Sar(⁶⁴Cu)是在sarcophagine部分中螯合的铜-64原子。

在优选的实施方案中，毒蜥外泌肽-4类似物经由SEQIDNO：1中氨基 酸12的修饰与Sar(64Cu)偶联。一种具体的毒蜥外泌肽-4类似物显示在SEQ IDNO：2中。

一种示例性的光致发光部分是磺基-Cy5。

所述化合物的一个具体实施方案具有在图1中所示的结构。在本申请 中，该化合物是指64Cu-E4x12-Sar-Fl。

本发明的化合物可通过经由光致发光部分的光学成像技术和通过检测 ⁶⁴Cu的成像技术例如正电子发射断层扫描术(PET)检测。因此，本发明进 一步提供所述化合物在使用任一种或两种可检测元件的诊断成像中的用途。

本发明进一步提供了一种诊断方法，其中本发明的多模式成像剂，例如 64Cu-E4x12-Sar-Fl，用于检测患者中的胰岛素瘤细胞，所述患者包括人类患 者，所述方法通过引入多模式成像剂至患者，并且通过PET成像、光学检 测或两者来检测该化合物，以确定胰岛素瘤细胞是否存在。该检测可以在诊 断成像装置中进行，或用于定位肿瘤的手术中肿瘤检测以方便手术去除。

附图简述

图1显示本发明的化合物的一个具体实施方案的结构， 64Cu-E4x12-Sar-Fl。

图2显示图1化合物的合成方案。

图3显示呈非放射性标记形式的本发明化合物的激发和发射光谱。

图4显示使用⁶⁴CuCl2放射性标记图1化合物的流程。

发明详述

本发明提供了一类新的多模式成像剂，其可以用于胰岛素瘤的PET成 像和手术中光学成像两者。通过将单个分子中的核和光学示踪剂与靶向部分 组合，我们能够从每个模式的独特性质中受益；PET提供了显著更高的空间 分辨率，和允许放射性示踪剂浓度的定量分析，并且荧光成像提供高分辨率 的图像。