[发明专利]伏拉塞替与阿扎胞苷组合用于急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗II

说明书

技术领域

本发明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其药学上可接受的盐或其水合物与阿扎胞苷(Azacitidine)或其药学上可接受的盐或其水合物组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的患者的用途。

背景技术

急性骨髓性白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)，也称为急性髓细胞白血病(acutemyelogenousleukemia)，是一种血细胞的骨髓系癌症，其特征为骨髓中积累的异常白细胞的快速生长，并干扰正常血细胞的产生。作为一种急性白血病，AML进展迅速，并且如果不治疗的话，在数周或数月内是典型致死性的。AML是成年人白血病(尤其是老年人)的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常见。在美国估计有30,000例患病量，而在欧洲有47,000例。

AML的发病率随年龄而增加，其被诊断出时的中位年龄为67岁。2013年AML的CAGR的全球发病率为1.4％。老龄化的人口以及治疗相关的AML在癌症幸存者中增加的发病率(目前占了所有AML病例中的10-20％)，被预计是AML发病率的推动因素。此外，在AML的发病率中有地理性变化。在成人中，在北美、欧洲和大洋洲中发现了最高的比率，而成年AML在亚洲和拉丁美洲中较少见。

AML占所有癌症死亡的约1.2％。AML的五年生存率低，是由治疗失败和患者复发所驱动的。<65岁的患者中五年生存率是34.4％，>65岁的患者则仅为5％。

骨髓系肿瘤和急性白血病的WHO分类是AML分类的当前标准，其将遗传异常整合进入AML诊断的诊断算法。分类是通过在光学显微镜下检查恶性细胞的外观以及通过用细胞遗传学和分子遗传学来表征潜在的染色体异常或遗传改变来进行的。亚型影响预后、治疗响应和治疗决定。

骨髓增生异常综合征(MDS)是克隆性造血干细胞疾病，其特征为无效造血、外周血细胞减少、和发展为急性骨髓性白血病(AML)的趋势增加。年龄标化的MDS发病率为每100,000人3.3例，而这个比率似乎在增加。MDS主要是较年长的成人的疾病，患MDS的患者的中位年龄为约70岁。这个患者群体经常受到其他共病状况的影响，这通常影响到治疗决定。MDS的治疗基于预测生存期和进展为AML的预后因素。目前，患MDS的患者的治疗是由国际预后评分系统(InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS)来指导的。基于血细胞减少的数量、骨髓原始细胞(bonemarrowblasts)的百分比、和核型，这个系统将患者分成4组：低风险、中级-1风险、中级-2风险和高风险。低风险和中级-1风险通常归为一组作为较低风险的疾病，而中级-2风险和高风险归为一组作为较高风险的疾病。较高风险MDS患者的生存期与较低风险患者的生存期显著不同。在没有干预的情况下，较高风险患者的中位生存期接近12个月。较低风险患者的生存期相差较大，范围从数月(不良预后，较低风险疾病)至超过十年。因此，较低风险疾病相较于较高风险疾病，其治疗目标是不同的。尽管在较低风险MDS中，其目标是减轻症状、控制血细胞减少、并将输血(例如红细胞生成刺激剂(ESA)和生长因子(GF))的需求降到最小，但在较高风险MDS中，使用的是疾病改善疗法，其针对的是减缓向AML的进展以及提高生存期。这些疾病改善疗法包括低甲基化剂(HMA，例如阿扎胞苷)、强化化疗、和异体干细胞移植(SCT)，而SCT是目前仅有的已知治疗形式。尽管有这些替代疗法，但患较高风险MDS的患者的预后仍然很差，这是由于基于标准化疗的疗法令人失望的活性(尤其是患有治疗相关MDS的那些人)、对HMA的响应的最终丧失、以及对较年轻患者的合适输血者的异体SCT的限制。

较高风险患者的治疗取决于是否认为他们是强化治疗(例如异体SCT或强化化疗)的候选者。与此决定相关的临床特征包括患者的年龄、体能状态、共病、患者的偏好以及合适输血者和护理者的可得性。能使用异体SCT的患者限制在约8％的MDS患者，这是由于高龄、伴随的共病和/或输血者的可得性造成的。对于不是高强度治疗的候选者的较高风险患者来说，认为使用HMA是标准疗护。

通过用与其他化合物的组合治疗和/或改进剂量方案能够提高化疗剂的功效。即便已经提出了组合几种治疗剂或改进剂量方案的观念，但依然存在对于癌症疾病治疗的有效的新治疗观念的需求，这些观念显示出相对于标准治疗的优势。