[发明专利]降低类鸦片系统前代谢的组合物

说明书

背景技术

发明领域

本发明涉及提高活性剂，例如类鸦片的生物利用度。特别地，所述活性剂与下述物 质共同给药：各种通常视为安全的(GRAS)和/或“可被添加到食物中的一切”(EAF)的化合物 和/或抑制葡萄糖醛酸化的膳食补充剂，从而降低试剂的系统前代谢并增加生物利用度。

现有技术介绍

多年来，增加用于为个体治疗各种疾病而给药的化合物的生物利用度一直是研究 热点，用于治疗疼痛的药物具有特殊的重要性。其中，类鸦片是世界上用于处理疼痛的已知 最古老的和频繁使用的药物。它们的治疗应用早于有文字可考的历史。类鸦片的止痛(镇 痛)作用源于(个体)对疼痛的感知降低，以及对疼痛的反应降低和对疼痛耐受性的升高。

不幸的是，类鸦片的成瘾和滥用在美国乃至全世界都已经成为严重的健康问题。 成瘾的治疗已经取得了不同程度的成功，并已经使用了多种策略。例如，丁丙诺啡比吗啡有 效100倍，但是与吗啡不同，它是局部μ-类鸦片受体拮抗剂，因此已经用于成瘾的治疗中。然 而，吸毒者可能将用于舌下使用的片剂碾碎、溶解和注射，因此导致丁丙诺啡本身的滥用。 为了防止该行为，丁丙诺啡和类鸦片拮抗剂纳洛酮都是共同使用的(例如Suboxone^TM)。该舌 下配方的通常剂量为丁丙诺啡：纳洛酮等于2：0.5mg至12：3mg。不幸的是，丁丙诺啡和纳洛 酮的口服生物利用度都很低，并且在小肠和肝脏部位具有很大地系统前代谢。丁丙诺啡通 过CYP3A4介导的N-脱烷基作用而被代谢从而形成降丁丙诺啡。丁丙诺啡、降丁丙诺啡和纳 洛酮同样经历了葡萄糖苷酸化，它们的葡糖糖苷酸代谢物分泌到胆汁中，然后经历了肠肝 循环。尽管舌下剂型目的在于避开小肠和肝脏的系统前代谢，从而在不引起毒性的情况下， 递送足以减轻成瘾症状和降低滥用该组合物动机的剂量；舌下丁丙诺啡的净生物利用度的 范围为28-51％，这在很多情况下是不足以起到效果的。进一步地，给药剂量的一部分仍然 通过吞咽，该部分的生物利用度极低。

现有技术需要安全地提高类鸦片和其他生物活性剂的生物利用度。

美国专利5,972,382(Majeed等)教导了通过与胡椒碱结合以提高营养物和营养补 充物的肠胃吸收和系统利用的组合物和方法，所述胡椒碱是一种源自黑胡椒的生物碱。 Majeed没有讨论药物本身的递送，以及该胡椒碱不是一种GRAS化合物。

美国专利7,576,124(Harris)描述了“首过”抑制性呋喃香豆素化合物，其据称是 安全的和有效的。呋喃香豆素是源自柑橘的物质，其由葡萄柚而制备。Harris没有指出系统 前代谢的何种成分被抑制，但是参考了细胞色素P450酶家族。该呋喃香豆素被认为不是 GRAS。

美国专利7,125,564(Chen等)讨论了与生物活性治疗化合物的首过降解相关的问 题，并教导了使用甘草甜素的水溶性复合物的应用，所述甘草甜素为源自甘草的主要甜味 化合物。甘草甜素被认为是GRAS。Chen没有教导甘草甜素可以抑制首过代谢，相反地，Chen 讨论了将组合物通过非肠道途径给药以避免首过效应。

美国专利7,070,814(Qazi等)教导了一种组合物，其据称是生物强化的/有助于生 物利用度的。这些组合物包括一种萃取物和/或至少一种源自孜然植物的生物活性成分(即 香料孜然源自于其的植物)。萃取物和药物、营养物、维他命、保健品、草药/产品、微量营养 元素和抗氧化剂，以及药学上可接受的添加剂/赋形剂进行组合。与Majeed专利类似，Qazi 讨论了可选地包括胡椒碱(或者胡椒或荜菝的萃取物/级分)从而据称可以增加萃取物的有 益效应。Qazi尤其专注于药物的系统前代谢的问题，并暗示专利中所述的组合物可通过抑 制或降低药物在肝脏或小肠中的生物转化率而起作用。Qazi没有指出萃取物包括GRAS化合 物。

美国专利6,180,666(Wacher等)公开了一种与没食子酸酯共同口服给药的化合 物，所述没食子酸酯例如为没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、没食子酸月桂酯、和没食子酸甲 酯。没食子酸是三羟基苯甲酸，其为一种在植物例如没食子、漆树、金缕梅、茶叶、和栎树皮 中发现的有机酚酸。没食子酸酯的存在据称是为了抑制药物的生物转化，所述药物由细胞 色素P450运载。所述酯被认为是GRAS化合物。然而，Wacher没有公开用于增加类鸦片生物利 用度的UGT抑制剂的特定协同组合。