[发明专利]一种吡嗪并[1,2‑a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，含该化合物的药物组合物，及它们在药物，特别是治疗疼痛的药物中的应用。

背景技术

近年来与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构的破解极大地促进了新的治疗剂的研究。这些蛋白质中一种重要的类型是西格玛(σ)受体，该受体是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，并且可能与阿片类药物引起的烦躁不安、致幻的和心脏刺激作用相关。根据σ受体的生物学和功能研究，已有证据表明σ受体配体可能有益于对精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病的治疗(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1,7)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先的亲合力，例如(+)-SKF-10047、(+)-环唑辛、(+)-喷他佐辛及某些针对发作性睡病的药物如氟哌丁苯。

本申请中所使用的“σ受体”是众所周知的，使用如下引文来对其进行定义：该结合位点表示不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神经传递素或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等。Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。

σ受体有至少两种亚型，可以通过其药理活性药物的立体异构体进行区分。SKF-10047对西格玛-1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和力，对西格玛-2(σ-2)位点具有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。

σ-1受体是非阿片类受体，在很多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏和胃肠道)以及胚胎发育的最早期阶段中得到表达，并明显参与了大量的生理机能。在其它已知的具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体中，其对于许多药物的高亲合力已被描述，如SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌丁苯和林卡唑。鉴于σ-1受体在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂、精神紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ-1受体在药理学上是非常有用的[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1)：1-5]，[Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355]，[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]和[Hayashi，T.等，Drugs of the Future 2009，34(2)，137]。

所述σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(如神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝，肾)中表达。σ-2受体可以是一个新的细胞凋亡途径中的成分，该细胞凋亡途径可能在调节细胞增殖或细胞发展中发挥重要作用。该途径可能包含位于储存钙的细胞器，如内质网和线粒体的细胞内膜上的σ-2受体，该σ-2受体也具有使这些细胞器释放钙的能力。钙信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导的信号途径中。

σ-2受体配体，特别是激动剂，可作为抗肿瘤剂以诱导细胞凋亡的剂量或亚毒性的剂量与其他抗肿瘤剂结合，用于还原药物的抗性，从而降低抗肿瘤剂的使用剂量，并大大降低其副反应。

另外，σ-2受体配体，特别是拮抗剂，可用作提高针对使用典型抗精神病药物，如氟哌啶醇，进行精神病的慢性治疗的病人中出现的迟发性运动障碍的削弱作用的试剂。σ-2受体可能也在某些退行性疾病中有一定的作用，其中阻断这些受体有作用。

内源性σ配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能，神经递质响应，神经保护，行为和认知的调节(Quirion，R.等。Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数的研究暗示了σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。已被报道的选择性σ配体的药物已被评估为抗精神病药(Hanner，M.等。Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS中的存在，及免疫系统和内分泌系统这三个系统之间可能存在联系。

鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量的工作集中于寻找有效的配体。已有一些不同的σ受体配体被报道。