[发明专利]通过反应喷雾干燥的无机/有机复合材料的制备

说明书

描述

本发明涉及通过反应喷雾干燥制备无机-有机复合材料的方法，其中复合材料中的有机相构成至少一种有机活性成分，并且无机相构成在标准条件下微溶的无机盐。此外，本发明涉及相应的复合材料及其用途。

基于生物分子可以包埋的碳酸钙的无机-有机材料是本身已知的，其中所述材料通过沉淀方法得到，并且包埋在碳酸钙基质中的活性成分是水溶性物质。例如，A.Elabbadi等人,JournalofMicroencapsulation,2011；28(1):1-9描述了将绿茶提取物微囊化至碳酸钙和磷酸钙微粒中。M.Fujiwara等人,ChemicalEngineeringJournal137(2008)14-22描述了将水溶性生物分子例如牛血清白蛋白胶囊化至碳酸钙微囊中。A.I.Petrov等人.,Biotechnol.Prog.2005,21,918-925还描述了通过共沉淀将水溶性生物分子例如牛血清白蛋白包埋或吸附至碳酸钙中。

US2009/0104275描述了微囊化的胰岛素的制备，其中微囊化可以通过共沉淀进行。

US2009029902描述了碳酸钙和蛋白质与碳酸钙结合域的复合物。所述复合物可以通过从水性浆液沉淀获得。

WO2008000042描述了微溶于水的活性成分的纳米颗粒制剂，其中所述制剂通过将活性成分与水溶性无机盐一起研磨获得。

在WO0105731中，将通过融化无机盐混合物得到的无定形玻璃样产物与活性成分机械混合并且制粒。

WO2009077147描述了通过将活性成分与颗粒碱性固体混合得到的药物制剂，其中所述碱性颗粒固体是碱金属或碱土金属盐。

EP-A1905427描述了将活性成分包埋至无机基质中，其中仅描述了易溶于水的无机盐例如碳酸钠作为无机基质。

WO2012/027378描述了颗粒活性成分制剂的制备，其中将无机载体物质例如碳酸钙与疏水性药物活性成分在混合室中一起沉淀。

但是，混合室中的沉淀方法的一个缺点是混合室有快速堵塞的倾向。此外，共沉淀物具有活性成分重结晶的趋势，其导致活性成分的释放更差，并且因此导致生物利用度的下降。

本发明的一个目的是提供简单的和经济上可行的制备包含生物活性成分的无机-有机复合材料的方法，其避免了现有技术的缺点。

因此，已经发现了通过反应喷雾干燥制备复合材料的方法，其中使用多物质喷嘴将包含无机阳离子的液相A和包含阴离子(与无机阳离子形成不溶于液相混合物的盐)的液相B一起喷雾，并且其中至少一种液相中存在至少一种溶解形式的疏水性活性成分，并且相A的阳离子和相B的阴离子形成的盐在中性水性介质中具有低于0.02mol/L的溶解度。中性水性介质表示7+/-0.5的pH。水性介质优选表示不存在另外溶剂的纯的水性介质。溶解度是指在标准条件下(在20℃和0.101325MPa)的溶解度。

疏水性活性成分可以以溶解的形式存在于液相A或B之一中或者可以以溶解于另一种液相中的形式被引入所述方法中。

在本发明的上下文中，复合材料是其中将一种组分包埋在另一种组分基质中的那些材料。在通过本发明的方法得到的复合材料中，疏水性有机活性成分以包埋形式存在于无机阳离子的盐的基质(“盐基质”)中，所述盐基质以无定形形式存在。疏水性活性成分还优选为无定形状态。无定形状态在这种情况下表示不超过5％重量的活性成分或盐基质以结晶形式存在，该状态通过XRD(X-射线衍射)方式测定。

本发明的适合的盐基质是可以在某些条件下通过将至少两种液相接触得到的盐，其中一种相包含无机阳离子，并且第二种或另一种相包含与其它液相的阳离子形成微溶于水的盐的阴离子。如所定义的，得到的盐仅微溶于水，但易溶于酸性介质，有时会分解。

根据本发明，盐基质的无机阳离子是优选生理学耐受良好的金属阳离子。特别的是，适合的阳离子为钙离子、镁离子或锌离子或其混合物。特别优选的是钙离子。

当本发明用于得到的所述不溶于中性水性介质中的盐时，盐基质的适合的抗衡离子是无机和有机阴离子二者。适合的阴离子还受阳离子的类型影响。因此，例如，一些钙盐微溶于水，而相应的镁盐易溶于水。因此，对于所有下文指定的阴离子，应当确定可能的盐的溶解度。由于这些在文献中是已知的，所以本领域技术人员采用简单方式是可能的。

适合的得到的微溶于水的盐基质的无机阴离子选自碳酸根、磷酸根、硫酸根或混合阴离子，例如，羟基磷灰石。