[发明专利]匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐

说明书

发明领域

本发明涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的含氧胺盐、生产所述胺盐的方法和所述胺盐在生产HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐中的用途。

发明背景

HMG-CoA还原酶抑制剂(又名他汀)是用来治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的广泛使用的处方药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀。

HMG-CoA还原酶抑制剂的生产是已知的，其包括(生物)-化学转化、色谱分析、结晶萃取、发酵等等。一些HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀)通过使用不同种的微生物发酵来生产，所述微生物被鉴定为属于Aspergillus、Monascus、Nocardia、Amycolatopsis、Mucor或Penicillium属的种。一些HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)通过使用化学或酶法合成方法处理发酵产物来获得。其它(阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗素伐他汀)是全化学合成的产物。

在一些情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂的生产包括：通过盐形成来分离和纯化。例如，在US4,319,039和US4,342,767中，从萃取自发酵培养基的有机相中分离洛伐他汀的铵盐。在相同的文件中，描述了乙二胺、四甲基铵、钾和N-甲葡糖胺盐以及不同氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸和L-鸟氨酸)的盐。EP65,835公开了某些经改性的HMG-CoA还原酶抑制剂的叔-辛胺和L-鸟氨酸盐的制备，其中还提及了具有胺的其它盐，例如氨、氨基酸或有机胺，所述有机胺例如苄胺、环庚胺、环己胺、环戊胺、二苄胺、二环己胺、N,N-二乙基苄胺、N,N-二乙基环庚胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基环己胺、N,N-二甲基环戊胺、N-乙基环庚胺、N-乙基环己胺、2-乙基己基胺、N-乙基-N-甲基苄胺、N-甲基苄胺、2-甲基苄胺、N-甲基环戊胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、吗啉、辛胺、苯乙胺、哌啶、吡咯烷和三苄胺。US5,763,646和US5,763,653公开了洛伐他汀的环丙胺和正丁胺盐的制备以及它们在辛伐他汀的化学半合成方法中的用途。US5,403,860公开了HMG-CoA还原酶抑制剂ML-236A、ML-236B、MB-530A和MB-530B的八氢萘肟衍生物的胺盐。二苄胺、二环己胺、D-葡萄糖胺、吗啉、叔-辛胺和D-苯基甘氨酸烷基酯盐作为最终的胺盐被提及。WO00/17150描述了半合成制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐和HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐。WO00/17150一方面提到了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，另一方面提到了大范围的烷基胺，其优选例子为直链、支化或环状的烷基胺，例如叔-戊胺、正-丁胺、仲-丁胺、叔-丁胺、环己胺、二丁胺、二环己胺、N,N’-异丙基乙二胺和N-甲基环己胺。

罗素伐他汀的胺盐的第一次报道在更近的日期。例如，WO2010/081861描述了罗素伐他汀的胺盐的制备以及它们在制备罗素伐他汀的钙盐中的用途。WO2010/081861所公开的胺包括仲-丁胺、叔-丁胺、环庚胺和环戊胺。WO2012/073256(罗素伐他汀的赖氨酸盐、精氨酸盐、三乙醇胺盐、乙醇胺盐、胆碱盐、吡咯烷乙醇盐、葡甲胺盐和乙二胺盐)，WO2012/063115(罗素伐他汀的硫脲盐、杂环胺盐例如四氢糠基胺盐、唑盐、氨基酸盐、三唑盐和吡啶盐)，WO2012/046193(罗素伐他汀的组氨酸盐和赖氨酸盐)，WO2010/035284(罗素伐他汀的(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁烷盐和(S)-(-)-α-甲基苄胺盐)，WO2001/60804(罗素伐他汀的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三(羟甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧苄基铵盐)和WO2005/077916(罗素伐他汀的环己基铵盐、二异丙基铵盐、异丙基铵盐、二环己基铵盐和(S)-(+)-α-甲基苄基铵盐)中公开了罗素伐他汀的其它胺盐。

对于匹伐他汀，胺盐的公开数目更为有限。EP742209中公开了匹伐他汀的短链(1-3)烷基胺盐，WO2007/132482中公开了匹伐他汀的精氨酸盐，而WO2012/106584公开了匹伐他汀的二乙醇胺盐和葡甲胺盐。