[发明专利]四氢吡咯并噻嗪化合物

说明书

本发明涉及新型四氢吡咯并噻嗪化合物，涉及包含该化合物的药物组合物，涉及使用该化合物治疗生理学障碍的方法，和涉及可用于合成该化合物的中间体和方法。

本发明为治疗阿尔茨海默氏病和涉及淀粉样β(Aβ)肽、淀粉样前体蛋白(APP)的毒害神经和高度聚集肽片段的其他疾病和障碍的领域。阿尔茨海默氏病为影响全世界数百万患者的毁灭性神经变性障碍。鉴于当前在市场上核准的药物，其仅提供对患者的短暂的症状益处，在治疗阿尔茨海默氏病中明显不满足需要。

阿尔茨海默氏病的特征在于脑中Aβ的产生、聚集和沉积。β-分泌酶（β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE）的完成或部分抑制已经示出在小鼠模型中对斑块相关和斑块依赖性病理学具有显著影响，暗示在Aβ肽水平的甚至小的降低也可能导致斑块载量和突触缺陷的长期显著的降低，因此提供显著的治疗益处，特别是在治疗阿尔茨海默氏病中。

US 2009/0209755公开了具有BACE抑制活性的稠合氨基二氢噻嗪衍生物，并进一步公开作为用于由Aβ肽导致的神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病类型的痴呆的可用的治疗剂。另外，J.　Neuroscience, 31(46), 第16507-16516页(2011)公开了(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺，一种口服给药的CNS-活性BACE抑制剂。

期望具有足够CNS 渗透潜能的BACE抑制剂提供对Aβ肽介导的障碍例如阿尔茨海默氏病的治疗。本发明提供作为BACE的有效抑制剂的某些新型化合物。另外，本发明提供具有CNS渗透的某些新型化合物。

因此，本发明提供式I化合物:

其中R为H或F; 和

A为:

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，包括对需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供预防患者从轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病的方法，包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供抑制患者BACE的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供抑制BACE-介导的淀粉样前体蛋白裂解的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供用于抑制Aβ肽产生的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病或用于预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病。甚至此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制BACE的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制Aβ肽产生的药物的用途。

本发明还提供药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。在具体实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。本发明还包括用于合成式I化合物的新型中间体和方法。

轻度认知功能障碍已经定义为基于临床表现和基于表现出经时间轻度认知功能障碍到阿尔茨海默氏痴呆的患者的发展与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在前驱阶段(Morris等人, Arch.　Neurol.,　58,　397-405 (2001); Petersen等人, Arch.　Neurol.,　56,　303-308 (1999))。术语“预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病”包括减慢、阻止、或逆转患者的轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病。

优选化合物为:

或其药学上可接受的盐，其中游离碱是特别优选的。

本文中使用的术语“治疗”或“待治疗”包括抑制、减慢、阻止、或逆转现存的症状或障碍的发展或严重度。

本文中使用的术语“患者”是指人类。