[发明专利]N-甲基5-羟色胺和相关物质用于治疗/减少绝经期相关热潮红的发生

说明书

发明简述

本发明涉及N-甲基5-羟色胺葡糖苷(“NMS-葡糖苷”)和/或N-甲基5-羟色胺(NMS)或其它NMS前体在治疗、预防或改善绝经期相关热潮红(也被称为潮热)中的用途。NMS-葡糖苷可获自植物来源，例如Zanthoxylum piperitum种子或种子提取物。本发明还涉及多种植物提取物(包括黑升麻)的用途，其已经用以下的至少一种加强：N-甲基5-羟色胺(“NMS”)、NMS-葡糖苷、Zanthoxylum piperitum种子、含NMS-葡糖苷的Zanthoxylum piperitum种子提取物、其它NMS前体或其混合物。

发明背景

黑升麻(被称为Actaea racemos和Cimicifuga ramcemosa二者)提取物含有许多未被完全了解的营养物。尽管如此，基于它减轻绝经期相关热潮红并改善情绪的传闻和有限的临床证据，人类已经使用黑升麻达几个世纪。黑升麻中的一种营养物N-甲基5-羟色胺(NMS)令人关注，因为关于这种成分的现有数据为以下主张提供了一些支持，即，某些黑升麻提取物可有益于改善热潮红。参见，例如，Powell等人2008J.Agric.Food Chem.56:11718。

5-羟色胺(5-HT)受体参与体温调节(特别是5-HT₇异构体；图1A)，且人类中的临床试验表明：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)有效治疗热潮红的症状。这些发现证明：5-羟色胺信号传导在体温调节中有一些重要性。有趣的是，相较于其它5-HT受体，NMS优先结合5-HT₇受体；且它激活5-HT₇受体的亲和力(EC₅₀＝22nM；图1B)等价于5-羟色胺自身的亲和力。然而，单一黑升麻剂量中可能的NMS浓度(80mg黑升麻提取物中～30ppm)仅能递送2.4μg NMS。在60-kg人类女性中，该剂量大致转化为最高0.18nM的浓度。该NMR浓度对结合5-HT₇足够高，但它可能不足以独立地对5-HT₇(图1B)或5-HT转运体(SERT；图1C)产生功能性作用。因为黑升麻提取的效率在生产批次之间可不同，所以该剂量问题可为临床研究中利用黑升麻时观察到的混合结果提供一些解释。此外，黑升麻提取物被标准化为黄肉楠碱含量，而非NMS。

减轻绝经期症状所需的NMS剂量很可能高于黑升麻所能提供的剂量，因此，本领域需要能用于改善绝经期症状(例如热潮红)的NMS天然来源。

发明详述

依照本发明，已发现：Zanthoxylum piperitum(通常被称为日本辣椒)种子(包括其成熟种子)含有NMS前体N-甲基5-羟色胺5-O-β-葡糖苷(“NMS-葡糖苷”)，其以充足的浓度存在并以充足的效率被代谢以提供有效量的NMS用于改善绝经期症状，包括热潮红/潮热。因此，本发明的一方面是日本辣椒种子或含有NMS-葡糖苷的日本辣椒种子提取物在食品补充剂或营养品中用于控制绝经期症状的用途。

因此：

a)日本辣椒种子或者含有NMS或NMS-葡糖苷的日本辣椒种子提取物或者其混合物；或者

b)NMS-葡糖苷

c)含有NMS或NMS-葡糖苷的其它植物来源或其混合物

d)无论何种来源的能够被代谢成NMS的其它NMS前体

可以以有效量单独或以混合物使用以减轻绝经期症状(包括热潮红)，或者可与NMS组合使用以使所述组合为改善热潮红的有效量。

可用于本发明中的NMS可以是植物制品(例如提取物)的一部分。一种潜在来源是黑升麻，但日本辣椒由于已知较高浓度的NMS前体而成为优选的来源。或者，可使用无论何种来源的合成NMS。

因此，本发明还提供

a)无论何种物种的任何植物提取物，其含有最低有效剂量的NMS、NMS前体；或其混合物；

b)包含最低有效剂量的NMS或NMS前体的组合物的用途，无论NMS是否来源于植物提取物；

c)植物提取物的用途，所述植物提取物天然含有NMS或NMS前体，但低于有效剂量，其中已加入额外的NMS或前体以使NMS或前体的总量达到有效量；

d)上述的组合；

e)任意上述a-d与有益于控制绝经期、围绝经期和/或绝经后期症状的其它成分的组合的用途。

本发明还提供预防、治疗、改善和/或降低绝经期、围绝经期和/或绝经后期症状的严重性或发生的方法，所述方法包括：