[发明专利]用可溶性焦磷酸铁治疗铁缺乏症的方法

说明书

本申请要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号61/759,531的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明提供治疗铁缺乏症、改善红细胞生成、并且从而降低或消除对用于实现或维持患有贫血的受试者中目标血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂的需要的方法，所述方法包括通过口服或胃肠外途径以有效维持或增加所述受试者中的Hgb水平的量施用可溶性焦磷酸铁。

背景

贫血是特征在于伴发炎症的疾病状态的常见临床特征，所述疾病状态如癌症、自身免疫性疾病、慢性感染和慢性肾病(CKD)。CKD患者的贫血就起源而言是多因性的(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)。先前将CKD的贫血主要归因于由患病肾脏产生红细胞生成素(erythropoietin)受损害。用重组人红细胞生成素或其它红细胞生成刺激剂(ESA)进行治疗部分改善贫血，但可能伴有不利作用，包括高血压恶化、癫痫发作和透析通路凝血。此外，当施用以实现血红蛋白(Hgb)水平＞11g/dL时，ESA可导致死亡、不利心血管事件和中风的风险增加。因此，重要的是检测和处理导致CKD患者的贫血或使CKD患者的贫血恶化的其它病因学因素，以使得最小剂量的ESA可在任何个体患者中用于治疗贫血以及防止对输血的需要，同时使与使用ESA相关的风险最小化。

铁缺乏症是CKD患者的贫血的主要促成因素。铁储存物耗尽的绝对铁缺乏症可通过静脉内施用铁来矫正。然而，在炎症性贫血的环境下(如在CKD患者中)，静脉内铁的功效受损，因为静脉内施用的铁-碳水化合物复合物在铁调素(hepcidin)的作用下被捕获在网状内皮系统(RES)中，所述铁调素是在炎症状态下自肝细胞释放的肽(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)。此导致网状内皮阻断并且从而导致功能性铁缺乏症状态。

因此，存在对增加或维持血红蛋白(Hgb)水平、同时降低施用以实现或维持Hgb水平的ESA剂量的治疗贫血的方法需要。

发明概述

施用可溶性焦磷酸铁(SFP)将克服血液透析依赖性CKD患者(CKD-HD)患者的绝对铁缺乏症与功能性铁缺乏症两者，并且可显著降低治疗这些CKD患者所需的ESA的量。SFP-铁直接结合去铁转铁蛋白，从而直接递送SFP-铁至骨髓，从而绕过RES(Gupta等J Am Soc Nephrol 2010；21(Renal Week 2010摘要增刊)：429A，2010)。本发明提供降低或消除用以增加或维持患有贫血的受试者中的Hgb水平的ESA剂量的方法。实施例1中所述的研究证明胃肠外施用SFP(例如胃肠外施用110μg/L SFP)导致在施用SFP之前施用的ESA剂量降低多达约50％，同时维持或增加Hgb水平。

本发明提供降低或消除用于实现或维持患有贫血的受试者中的目标血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂(ESA)剂量的治疗铁缺乏症的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)在施用SFP之后，(i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％的剂量的ESA，或(ii)中断施用ESA。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。

本发明提供降低或消除用于维持患有贫血的受试者中血红蛋白(Hgb)水平的红细胞生成刺激剂(ESA)剂量的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)在施用SFP之后，(i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％的剂量的ESA，(ii)中断施用ESA。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。

本发明还提供延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的红细胞生成刺激剂(ESA)来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的目标血红蛋白水平的需要的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的治疗有效剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)延迟或防止施用ESA，其中所述受试者当前未接受ESA来实现或维持目标血红蛋白水平。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。