[发明专利]一种饱和长链脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱化合物及其长循环脂质体

说明书

本发明涉及医药技术领域。本发明涉及了一种饱和长链脂肪酸修饰的7‑乙基‑10‑羟基喜树碱(SN‑38)化合物及其长循环脂质体，SN‑38在取代反应条件和缚酸剂存在的条件下与饱和长链脂肪酰氯发生反应得到SN‑38单饱和脂肪酸酯化合物，它具有下述通式(Ⅰ)。将本发明化合物制备成长循环脂质体，具有提高药物抗肿瘤效果、增加药物稳定性、降低药物毒副作用等诸多优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种饱和长链脂肪酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱化合物及其长循环脂质体，及其制备方法，以及在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

盐酸伊立替康(CPT-11)是一种半合成的可溶性喜树碱类衍生物，现已上市的剂型主要有注射液和冻干粉针，主要作用于细胞周期的S期，通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA复制和细胞分裂，在临床作为一线药物与氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合给药，用于治疗代谢性结肠或直肠癌患者，也可用于治疗经氟尿嘧啶治疗后无效或复发的代谢性结肠或直肠癌患者。本品单用或与其他药物联合用药也可用于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性脑瘤、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌等其他肿瘤的治疗。

7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是CPT-11在体内的活性的代谢物，其对多种肿瘤细胞均有抑制作用，如结直肠癌、小细胞肺癌、淋巴癌、乳腺癌、食管癌、子宫癌、卵巢癌等。SN-38是优于CPT-11的高效抗肿瘤药物，体外细胞学实验表明，其对某些肿瘤细胞的效力大约是CPT-11的1000倍(Zhang J A,Xuan T,Parmar M,et al.Development andcharacterization of a novel liposome-based formulation of SN-38[J].International journal of pharmaceutics,2004,270(1):93-107)，而CPT-11进入体内转化为SN-38其转化效率低，仅为2-8％(Rowinsky E K,Grochow L B,Ettinger D S,etal.Phase I and pharmacological study of the novel topoisomerase I inhibitorCPT-11administered as a ninety-minute infusion every 3weeks[J].Cancerresearch,1994,54(2):427-436)。大量构效关系的研究证实SN-38闭合的内酯环结构是其发挥抗癌活性的有效成份，其内酯环结构在中性及碱性溶液中极不稳定，且在磷酸盐缓冲溶液和人体血液中主要以开环形式存在，不仅影响了其疗效，还增加了毒副作用。另外，闭环结构的SN-38在大部分生物相容和药剂学上可接受的溶剂中都很难溶解，成药性差，上述因素大大限制了其发展及临床应用。以下式1为SN-38的化学结构式；以下式2为SN-38在碱性条件下E环开环形成羧酸盐的结构式。