[发明专利]一种制备5-取代苄基-2,4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种用于合成5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法。

背景技术

基于2,4-二氨基嘧啶的有机化合物具有多种重要和潜在的生物活性。例如普林类的抗菌增效剂(如奥美普林，甲氧苄啶，阿地普林，乙胺嘧啶等)抑制细菌和原生动物的二氢叶酸还原酶远比在哺乳动物细胞中更为有效。这些药物单独使用时，其抗菌效用并不特别明显，而且细菌的抗药性快速发展。然而，当这些药物与磺胺类药物联合使用时，对微生物系统的二氢喋呤合成酶和二氢叶酸还原酶产生连续的抑制作用，因而具有高效的抑菌与杀菌作用。这种磺胺增效制剂的例子包括甲氧苄啶/磺胺，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(复方新诺明)，以及奥美普林/磺胺等等。而且，由于药物联合使用的剂量远远小于单独使用的剂量即可达到同样的抗菌效果，因此也可以显著减少或延缓细菌抗药性的产生和发展。近年来，2，4-二氨基嘧啶类化合物还被发现对P2X族嘌呤受体具有强烈的拮抗作用，可以用于疼痛的治疗(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)1628–1631)。

奥美普林，又称邻里氧普林，英文名称为Ormetoprim，化学名为2,4-二氨基-5-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)嘧啶，CAS号为6981-18-6，分子式C₁₄H₁₈N₄O₂，分子量274.32。奥美普林是二氨基嘧啶类的抗菌增效剂，它是一种合成的广谱抑菌药物，其抗菌谱与磺胺药相似，作用机制系抑制细菌的二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能呢个还原为四氢叶酸，从而阻碍细菌蛋白质和核酸的生物合成。当其与磺胺药合用时，可分别阻断细菌叶酸代谢的两个不同环节(双重阻断作用)，使磺胺药的抗菌范围扩大，抗菌作用增强数倍至数十倍，还可以延缓细菌产生耐药性。

发明内容

本发明的目的是提出了一种制备5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物的方法。该方法操作简单、成本低，可以用于奥美普林(Ormetoprim)等含有5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类结构的药物的工业化生产，避免了高压反应步骤，安全性高，适合工业化生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶及其衍生物的制备方法，包括如下步骤：先将尿嘧啶与多聚甲醛进行羟甲基化反应，得到5-羟甲基尿嘧啶，然后与取代芳香化合物进行芳环亲电取代反应，合成化合物I，再在三氯氧磷作用下进行氯化，得到化合物II，化合物II与有机胺或有机胺盐反应，生成化合物III，最后进行水解反应，得到得化合物IV；

其中，(R)_n-Ar-为取代芳香基团，Ar为芳香基团，R选自C_1～4烷基、C_1～4烷氧基或C_1～4烷基胺基，n为1～5的整数；X和Y分别独立地为氢或离去基团且X和Y不同时为氢，或者X和Y相连构成环状离去基团。

在一种优选方案中，Ar为具有或不具有取代基的苯基或喹啉基。进一步的，Ar为苯基。

在一种优选方案中，R选自C_1～4烷基或C_1～4烷氧基，n为1～5的整数。

在另一种优选方案中，R选自甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或二甲氨基；n为1～5的整数。进一步的，n为1～3的整数。

在一种优选方案中，X和Y分别独立地为氢、羰基、苯基羰基、砜基或苯基砜基，或者X和Y相连构成含有苯基的稠环基团。

在另一种优选方案中，反应式中X-N-Y中的X和Y相连构成基团。

在制备式VI化合物的反应(羟甲基化反应)中，尿嘧啶和多聚甲醛在水中及氢氧化钾或氢氧化钠作用下于30～90℃下进行反应。优选反应温度是50～52℃；其中所述的反应时间为10～24小时，优选反应时间是20～24小时。一种具体操作包括：将尿嘧啶和多聚甲醛溶于水，在30～90℃下搅拌反应10～24小时，减压浓缩水溶液体积至原来的1/3，加入等量的丙酮静置重结晶，抽滤，洗涤，真空干燥后得产物。