[发明专利]一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种合成利伐沙班中间体B的方法，该方法在反应溶剂甲苯中，在脱保护试剂乙醇胺的作用下，将原料A中的邻苯二甲酰亚胺保护基脱除，并经后处理后，获得中间体B。同时，本发明还公开了本发明所述的合成利伐沙班中间体B的方法在制备利伐沙班中的应用。与现有的合成利伐沙班的路线相比，本发明采用4‑(4‑碘苯基)‑3‑吗啉酮与N‑(3‑氨基‑2‑羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺缩合关环，再使用乙醇胺溶液脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，避免了甲胺溶液和肼的使用，从而避免了使用甲胺溶液或肼所造成的毒副作用，环境友好，且收率较高。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用。

背景技术

利伐沙班(英文通用名为rivaroxaban，中文商品名为拜瑞妥，英文商品名为Xarelto)由德国拜耳制药公司开发，已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。利伐沙班是第一个获批的Xa因子抑制剂，通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，可用于预防深层静脉血栓形成、急性冠状动脉综合征和中风。研究发现，在降低深层静脉血栓和肺栓塞方面，利伐沙班优于依诺肝素，但在出血率方面，两者相似，均比较低。利伐沙班于2008年9月在加拿大首次上市，2008年10月获得欧盟批准，2009年获得SFDA批准进入中国，2011年7月获FDA批准上市。到目前为止，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、澳大利亚、中国和美国等100多个国家和地区获得注册批准。利伐沙班现用于临床剂型为片剂，与达比加群酯被认为是未来最有前景的抗血栓药物。

利伐沙班的合成路线主要有以下几种：

路线一：US 20110034465公开的合成路线。

原料4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经缩合，环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应后，再与氯甲酸甲酯反应得(S)-2-羟基-3-(1，3-二氧-异二氢吲哚-2-基)丙基-4-(3-氧-吗啉)苯基氨基甲酸甲酯，经缩合，在甲胺及乙醇作用下得利伐沙班，具体反应路线如附图1所示。

在该合成路线中，使用甲胺水溶液脱除邻苯二甲酰亚胺保护基。甲胺具有刺激性气味且容易引起慢性中毒，其与空气混合能形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸。若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险，放大生产时有一定的危险。同时所用甲胺为40％甲胺水溶液，使得这步反应在调酸成盐后收率偏低。

路线二：WO 2009023233公开的合成路线。

以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-环氧氯丙烷为原料反应，在DMF溶剂下与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，然后氨解制得手性氨基化合物，与5-氯噻吩-2-酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，具体反应路线如附图2所示。

路线三：文献Gutcait,A.et al.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7(6)，1641-1648和文献Roehrig,S.et al.J.Med.Chem.2005，48(19)，5900-5908公开的合成路线。

3-氯-1,2-丙二醇经环合后，与邻苯二甲酰亚胺反应，然后与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应，在CDI及肼作用下制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，在吡啶及四氢呋喃作用下与5-氯噻吩-2-酰氯反应得利伐沙班，具体反应路线如附图3所示。

在路线二和路线三中，均使用肼脱除邻苯二甲酰亚胺保护基。肼为急性毒性，半数致死量为25mg/kg，有剧毒，具有溶血性质。其蒸气能侵蚀黏膜，并导致头昏，刺激眼睛，使眼红肿、化脓，损害肝脏，使血糖降低、血液缺水，并引起贫血。

由此可见，对现有的合成利伐沙班的技术路线进行改造，避免使用甲胺溶液或肼所造成的毒副作用在利伐沙班的生产中就具有非常重要的现实意义。

发明内容