[发明专利]一种胃漂浮型格列吡嗪控释片及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物制剂，尤其涉及一种含有格列吡嗪的胃漂浮型控释片及其制备工艺。

背景技术

格列吡嗪(Glipizide)为一种白色无味粉末，pKa值为5.9，不溶于水和醇，溶于0.1mol/L的氢氧化钠溶液，易溶于二甲基甲酰胺。分子式C₂₁H₂₇N₅O₄S，分子量445.55，化学名为5-甲基-N-[2-[4-[[[(环已氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]吡嗪甲酰胺，结构式如下：

格列吡嗪为磺脲类口服降糖药物，通过刺激胰腺分泌胰岛素达到其快速降血糖作用。作用依赖于胰岛β细胞的功能，胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也起部分作用，增加胰岛素敏感性和减少肝脏葡萄糖生成的胰外作用在格列吡嗪的作用机制中较为重要。目前上市的格列吡嗪有2.5mg、5mg和10mg等多种规格，剂型有片剂、分散片、胶囊、控释片、口腔崩解片等。

普通格列吡嗪片服用后血糖波动大，偶见低血糖报道，且患者每天服药次数多，依从性差。缓控释制剂可延长药效时间，减小血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性。格列吡嗪控释片最早由辉瑞公司于1999年在中国上市，商品名为瑞易宁用于经饮食控制及体育锻炼2-3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者，这类糖尿病患者的胰岛β细胞需有一定的分泌胰岛素功能，且无急性并发症(如感染、创伤、酮症酸中毒、高渗性昏迷等)，不合并妊娠，无严重的慢性并发症。该控释片采用口服渗透泵控释给药系统，是一种以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的口服控释制剂。其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、减少了用药次数和血药浓度的波动，降低了药物不良反应发生次数和程度，极大地提高了药物的有效性和安全性，被公认为是目前最理想的口服控释给药方法，并成为国内外竞相研究的热点。临床观察发现格列吡嗪控释片比普通片有效率高、毒副作用小。

专利CN 102133205B涉及一种格列吡嗪渗透泵控释片的制备方法，包括将制备好的格列吡嗪片芯经包半透膜层、激光打孔和包防潮层制成，其特征在于制备格列吡嗪片芯包括制备固体分散体和制备片芯。该发明采用的固体分散技术显著提高了药物的溶解速度，助溶性的辅料提高了格列吡嗪的溶解度，并适量加入促渗透剂来调节渗透压力达到恒速或接近恒速释放。专利CN1682737B涉及一种复方二甲双胍、格列吡嗪控释片及其制备方法，采用先压制片芯，然后在片芯外包一层半透膜，再在半透膜上打至少一个小孔以使活性物质从半透膜内释放出来。片芯中加入碱性物质提高格列吡嗪的溶解度，以使两种活性物质能以零级速率同步释放。以上专利技术为单层渗透泵制剂，需多次包衣及激光打孔，生产工艺复杂、成本较高，同时存在着最终释药不完全的问题，而且存储过程中存在半透膜老化，释放性能明显下降的问题。

专利CN 103565774 A涉及一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层、助推层使用水混悬液制粒。专利CN 103565772 A涉及一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，其中双层片芯由含药层及助推层组成。该发明通过控制包衣液成膜材料含量，溶剂中水、丙酮的含量以及包衣技术方法实现了生产中包衣膜有机溶剂残留低，外观透明度高的效果。专利CN100571783C公开了一种格列吡嗪渗透泵控释制剂的制备方法，该发明采用聚维酮、共聚维酮作为含药层促渗透聚合物；采用聚维酮、共聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、卡波姆等多种材料的组合推动层促渗透聚合物。以上专利技术都是将格列吡嗪制备成双层渗透泵制剂，采用推拉式渗透泵技术，这种制备方法需双层压片、多次包衣及激光打孔，生产工艺复杂、成本较高。而且现有双室渗透泵片存在着释药不完全的问题，有较大的释放残留(10％～15％)，为了保证足够量的药物释出，一般片中药物的含量在标示量的110％以上。同时渗透泵制剂在存储过程中存在半透膜老化，释放性能明显下降，甚至可能在出厂两年后根本就无法释放出药物的现象。