[发明专利]氮氧自由基化合物及其制备和在制备抗缺氧损伤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成及医药应用技术领域，涉及一种氮氧自由基化合物的合成；本发明同时还涉及该氮氧自由基化合物的医药用途——具有抗缺氧损伤防护活性的研究及在制备抗缺氧从损伤药物中的应用。

背景技术

随着人生活节奏的不断加快，缺氧已经成为一类相当普遍的病理现象。患有呼吸、血液、循环等系统疾病和机体耗氧量大于供给量均会导致机体出现缺氧症状。特别是高原地区特殊的低压低氧的环境常常使初到高原旅游和工作的人出现急性高原反应，严重时还会出现高原肺水肿、高原脑水肿等致命性疾病。积极采取措施预防和治疗机体缺氧对包括急性高原病在内的诸多疾病的防治具有十分重要的作用

急性高原反应的发病过程复杂, 其中缺氧为始动因素。有研究表明：机体在急性高原缺氧时，会出现氧化与抗氧化之间的平衡紊乱，脂质过氧化增强，机体抗氧化酶系功能减弱，造成生物机体内自由基浓度升高；高浓度自由基通过生物膜脂质过氧化，使生物膜流动性减小，刚性增强，通透性增大，细胞信号传导异常；攻击蛋白质和酶，使其结构破坏，功能丧失，活性降低，导致物质代谢和能量代谢障碍；攻击DNA 分子，使其发生突变甚至发生断裂，从而诱发机体病变。此时给予自由基清除剂，可以减少自由基蓄积对机体的损伤，缓解急性高原反应。

氮氧自由基是一种新型自由基清除剂，能通过清除机体产生的过多自由基而对缺氧损伤具有保护作用。因此，设计合成新型结构的氮氧自由基类化合物，以期具有抗缺氧损伤活性，并在制备抗缺氧损伤防护药物中取得应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基化合物；

本发明的另一目的是提供一种氮氧自由基化合物的合成方法；

本发明更重要的一个目的，就是提供该氮氧自由基化合物在制备抗缺氧损伤药物中的应用。

一、氮氧自由基化合物的结构

本发设计的氮氧自由基化合物，其结构通式如下：

其中R独立的选择H、OH、OCH₂CH₂OH、OMe、卤素。

二、氮氧自由基化合物的合成

本发明氮氧自由基化合物的合成，是以取代的苯甲醛为原料，先与氯乙醇反应，得到羟乙基化苯甲醛衍生物，再与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合得羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物，然后经高碘酸钠氧化，得目标产物。具体合成工艺如下：

（1）：羟乙基化苯甲醛的合成：以水为反应介质，NaOH为催化剂及碱，使取代的苯甲醛与氯乙醇以1:2~1:3的摩尔比回流反应5~8h，冷却至室温，用CH₂Cl₂萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂后柱层析分离，即得产物。NaOH的用量为取代的苯甲醛摩尔量的1~3倍。

（2） 羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物的合成：以甲醇为溶剂，将羟乙基化产物与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷1:1~1:1.2的摩尔比回流反应8~12h，冷却至室温，减压除去甲醇，即得产物。

（3）目标产物的合成：以二氯甲烷为反应介质，羟乙基化苯基-1,3-羟基咪唑衍生物与高碘酸钠以1:0.8~1:1.2的摩尔比，于-5~5℃剧烈搅拌10~20min后停止反应，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，即得目标产物。

以R取代的苯甲醛选自对羟基苯甲醛、间羟基苯甲醛、水杨醛、3,4-二羟基苯甲醛、香草醛。根据上述合成路线可以得到下述具有代表性的药物结构：

。

三、氮氧自由基化合物的抗缺氧性损伤活性

下面已实施例1得到的化合物1为例，通过小鼠密闭缺氧耐受力实验和低压氧舱模拟小鼠高原缺氧实验证实该类化合物具有明显的抗缺氧活性。

 1.小鼠密闭缺氧耐受力实验